ADAM10 missense mutations potentiate β-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function.
ADAM10 missense mutations potentiate β-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2013.08.035
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发表时间：
2013-10-16
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Tanzi RE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Suh J;Choi SH;Romano DM;Gannon MA;Lesinski AN;Kim DY;Tanzi RE
在阿尔茨海默病（AD）中，老年斑的主要成分Aβ的产生可被淀粉样前体蛋白（APP）的Aβ结构域内的α - 分泌酶切割所阻止。我们在金属蛋白酶ADAM10的前结构域中发现了两个罕见突变（Q170H和R181G），它们与晚发性阿尔茨海默病（LOAD）共同分离。在此，我们研究了这些突变在大脑中表达人ADAM10的转基因小鼠中的致病性。在Tg2576 AD小鼠中，这两种突变都减弱了ADAM10的α - 分泌酶活性，并使APP加工转向β - 分泌酶介导的切割，同时增加了Aβ斑块负荷和反应性神经胶质增生。我们还证明了ADAM10的表达可增强成年海马神经发生，而LOAD突变会使其减弱。从机制上讲，两种LOAD突变都损害了ADAM10前结构域的分子伴侣活性。总之，这些发现表明，由于LOAD ADAM10前结构域突变导致的α - 分泌酶活性降低，会引发与AD相关的病理变化，有力地支持了ADAM10作为这种毁灭性疾病的一个有前景的治疗靶点。
The generation of Aβ, the main component of senile plaques in Alzheimer’s disease (AD), is precluded by α-secretase cleavage within the Aβ domain of the amyloid precursor protein (APP). We identified two rare mutations (Q170H and R181G) in the prodomain of the metalloprotease, ADAM10, that co-segregate with late-onset AD (LOAD). Here, we addressed the pathogenicity of these mutations in transgenic mice expressing human ADAM10 in brain. In Tg2576 AD mice, both mutations attenuated α-secretase activity of ADAM10 and shifted APP processing toward β-secretase-mediated cleavage, while enhancing Aβ plaque load and reactive gliosis. We also demonstrated ADAM10 expression potentiates adult hippocampal neurogenesis, which is reduced by the LOAD mutations. Mechanistically, both LOAD mutations impaired the molecular chaperone activity of ADAM10 prodomain. Collectively, these findings suggest that diminished α-secretase activity, owing to LOAD ADAM10 prodomain mutations, leads to AD-related pathology, strongly supporting ADAM10 as a promising therapeutic target for this devastating disease.
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DOI：
10.1073/pnas.96.7.3922
发表时间：
1999-03-30
影响因子：
11.1
作者：
Lammich, S;Kojro, E;Fahrenholz, F
通讯作者：
Fahrenholz, F
影响因子：
4.8
作者：
Anders, A;Gilbert, S;Fahrenholz, F
通讯作者：
Fahrenholz, F
影响因子：
3.5
作者：
Kim, Minji;Suh, Jaehong;Tanzi, Rudolph E.
通讯作者：
Tanzi, Rudolph E.
影响因子：
4.8
作者：
Gralle, Matthias;Botelho, Michelle Gralle;Wouters, Fred S.
通讯作者：
Wouters, Fred S.
影响因子：
4.8
作者：
Gaultier, A;Cousin, H;Alfandari, D
通讯作者：
Alfandari, D