Chemical systems biology reveals mechanisms of glucocorticoid receptor signaling.
Chemical systems biology reveals mechanisms of glucocorticoid receptor signaling.
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化学系统生物学揭示了糖皮质激素受体信号传递的机制。
DOI：
10.1038/s41589-020-00719-w
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发表时间：
2021-03
影响因子：
14.8
通讯作者：
Nettles KW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bruno NE;Nwachukwu JC;Srinivasan S;Nettles CC;Izard T;Jin Z;Nowak J;Cameron MD;Boregowda SV;Phinney DG;Elemento O;Liu X;Ortlund EA;Houtman R;Stavreva DA;Hager GL;Kamenecka TM;Kojetin DJ;Nettles KW
糖皮质激素显示出显著的抗炎活性，但它们的使用受到靶向不良反应的限制，包括胰岛素抵抗和骨骼肌萎缩。我们使用了化学系统生物学方法，配体类分析（LCA），研究配体设计通过不同的结构机制来调节糖皮质激素受体的活性。这些配体显示出不同的活性特征，提供了识别靶基因和辅调节因子相互作用所需的方差，这些相互作用高度预测了它们对肌细胞葡萄糖处置和蛋白质平衡的影响。它们的抗炎作用与葡萄糖的处置有关，但与肌肉萎缩无关。这种方法还预测了体内的选择性调节，鉴定了肌肉保留或蛋白质平衡和线粒体电位的合成代谢的化合物。LCA定义了配体-受体界面和配体驱动的生理结果之间的机制联系，这是一种可应用于任何配体调节的变构信号系统的通用方法。
Glucocorticoids display remarkable anti-inflammatory activity, but their use is limited by on-target adverse effects including insulin resistance and skeletal muscle atrophy. We used a chemical systems biology approach, Ligand Class Analysis (LCA), to examine ligands designed to modulate glucocorticoid receptor activity through distinct structural mechanisms. These ligands displayed diverse activity profiles, providing the variance required to identify target genes and coregulator interactions that were highly predictive of their effects on myocyte glucose disposal and protein balance. Their anti-inflammatory effects were linked to glucose disposal but not muscle atrophy. This approach also predicted selective modulation in vivo, identifying compounds that were muscle sparing or anabolic for protein balance and mitochondrial potential. LCA defined the mechanistic links between the ligand-receptor interface and ligand-driven physiological outcomes, a general approach that can be applied to any ligand-regulated allosteric signaling system.
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