Predicting and improving the membrane permeability of peptidic small molecules.
Predicting and improving the membrane permeability of peptidic small molecules.
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DOI：
10.1021/jm201634q
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发表时间：
2012-04-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Renslo, Adam R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rafi, Salma B.;Hearn, Brian R.;Vedantham, Punitha;Jacobson, Matthew P.;Renslo, Adam R.
我们通过实验和计算评估了带有天然或生物等排非天然氨基酸的匹配肽小分子组的膜渗透性。我们发现，在此类分子中有意引入氢键受体-供体对可以改善膜渗透性，同时保留或改善其他有利的药物样特性。我们采用基于全原子力场的方法来计算与肽分子从水转移到膜相关的自由能变化。这种计算方法可以正确预测同类系列内的排序实验渗透率趋势，并且比不考虑三维构象的计算（例如 clogP）更具预测性。
We evaluate experimentally and computationally the membrane permeability of matched sets of peptidic small molecules bearing natural or bioisosteric unnatural amino acids. We find that the intentional introduction of hydrogen bond acceptor-donor pairs in such molecules can improve membrane permeability while retaining or improving other favorable drug-like properties. We employ an all-atom force-field based method to calculate changes in free energy associated with the transfer of the peptidic molecules from water to membrane. This computational method correctly predicts rank-order experimental permeability trends within congeneric series and is much more predictive than calculations (e.g. clogP) that do not consider three-dimensional conformation.
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