Discovery of New Small Molecule Hits as Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulators: Structure and Pharmacophore-Based Approaches.
Discovery of New Small Molecule Hits as Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulators: Structure and Pharmacophore-Based Approaches.
复制标题
发现新的小分子靶标作为乙肝病毒衣壳组装调节剂：结构和基于药效团的方法。
DOI：
10.3390/v13050770
复制
发表时间：
2021-04-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wang Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Senaweera S;Du H;Zhang H;Kirby KA;Tedbury PR;Xie J;Sarafianos SG;Wang Z
B型肝炎病毒（HBV）衣壳组装调节剂（CpAMs）在临床前和临床研究中都显示出作为有效抗HBV药物的前景。在此，我们报告了我们的努力，通过基于结构的虚拟筛选对小分子蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）库，和药效团指导的化合物设计和合成识别新的CpAM命中。首先在热位移测定（TSA）中评估经处理的化合物，并在抗病毒测定中进一步评估TSA命中。这些努力导致发现了两种结构不同的支架，ZW-1841和ZW-1847，作为新的HBV CpAM命中物，两者都在个位数μM浓度下抑制HBV，而在100 μM浓度下没有细胞毒性。在ADME试验中，两次命中均显示出非凡的血浆和微粒体稳定性。分子模拟表明，这些命中结合到Cp二聚体接口的模式以及与已知的CpAM对齐。
Hepatitis B virus (HBV) capsid assembly modulators (CpAMs) have shown promise as potent anti-HBV agents in both preclinical and clinical studies. Herein, we report our efforts in identifying novel CpAM hits via a structure-based virtual screening against a small molecule protein-protein interaction (PPI) library, and pharmacophore-guided compound design and synthesis. Curated compounds were first assessed in a thermal shift assay (TSA), and the TSA hits were further evaluated in an antiviral assay. These efforts led to the discovery of two structurally distinct scaffolds, ZW-1841 and ZW-1847, as novel HBV CpAM hits, both inhibiting HBV in single-digit µM concentrations without cytotoxicity at 100 µM. In ADME assays, both hits displayed extraordinary plasma and microsomal stability. Molecular modeling suggests that these hits bind to the Cp dimer interfaces in a mode well aligned with known CpAMs.
登录
查看更多内容
作为非核苷HBV衣壳蛋白抑制剂的新型杂环衍生物的设计、多样性合成和生物学评价
影响因子：
6.7
作者：
Jia, Haiyong;Yu, Ji;Liu, Xinyong
通讯作者：
Liu, Xinyong
影响因子：
15
作者：
Asor, Roi;Schlicksup, Christopher John;Raviv, Uri
通讯作者：
Raviv, Uri
影响因子：
6.7
作者：
Jia, Haiyong;Bai, Fuxiang;Liu, Xinyong
通讯作者：
Liu, Xinyong
影响因子：
2
作者：
Mahesh, R;Perumal, RV;Pandi, PV
通讯作者：
Pandi, PV
影响因子：
2.7
作者：
Peukert, S;Brendel, J;Hemmerle, H
通讯作者：
Hemmerle, H