From methylene bridged diindole to carbonyl linked benzimidazoleindole: Development of potent and metabolically stable PCSK9 modulators.
From methylene bridged diindole to carbonyl linked benzimidazoleindole: Development of potent and metabolically stable PCSK9 modulators.
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从亚甲基桥连的二吲哚到羰基连接的苯并咪唑吲哚：有效和代谢稳定的PCSK 9调节剂的开发。
DOI：
10.1016/j.ejmech.2020.112678
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发表时间：
2020-11-15
影响因子：
6.7
通讯作者：
Tang W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xie H;Yang K;Winston-McPherson GN;Stapleton DS;Keller MP;Attie AD;Smith KA;Tang W
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK 9）是最近验证的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗靶点。通过表型筛选，我们先前发现了一类具有2，3 '-二吲哚甲烷（DIM）骨架的小分子，其可以降低PCSK 9的表达。但是这些化合物具有低效力和低代谢稳定性。在通过氮扫描、氘取代和氟扫描进行构效关系（SAR）优化后，我们鉴定了一系列更有效且代谢稳定的PCSK 9调节剂。对代表性类似物二氟二吲哚酮（DFDIK）12和二氟苯并咪唑基吲哚酮（DFBIIK-1）13进行了初步体内药代动力学研究。体外代谢稳定性与体内数据相关性良好。最有效的化合物21具有0.15 nM的EC 50。我们的SAR研究还表明，21的吲哚环上的NH可以耐受更多的官能团，这可能有助于作用机制的研究，也允许进一步改善药理学性质。
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a recently validated therapeutic target for lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Through phenotypic screening, we previously discovered a class of small-molecules with a 2,3’-diindolymethane (DIM) skeleton that can decrease the expression of PCSK9. But these compounds have low potency and low metabolically stability. After performing structure-activity relationship (SAR) optimization by nitrogen scan, deuterium substitution and fluorine scan, we identified a series of much more potent and metabolically stable PCSK9 modulators. A preliminary in vivo pharmacokinetic study was performed for representative analogues difluorodiindolyketone (DFDIK) 12 and difluorobenzoimidazolylindolylketone (DFBIIK-1) 13. The in vitro metabolic stability correlate well with the in vivo data. The most potent compound 21 has the EC50 of 0.15 nM. Our SAR studies also indicated that the NH on the indole ring of 21 can tolerate more function groups, which may facilitate the mechanism of action studies and also allow further improvement of the pharmacological properties.
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