Caspase-9 mediates synaptic plasticity and memory deficits of Danish dementia knock-in mice: caspase-9 inhibition provides therapeutic protection.
Caspase-9 mediates synaptic plasticity and memory deficits of Danish dementia knock-in mice: caspase-9 inhibition provides therapeutic protection.
复制标题
DOI：
10.1186/1750-1326-7-60
复制
发表时间：
2012-12-10
影响因子：
15.1
通讯作者：
D'Adamio L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tamayev R;Akpan N;Arancio O;Troy CM;D'Adamio L
Aβ 前体蛋白 (APP) 或调节 APP 加工的基因（例如 BRI2/ITM2B 和 PSEN1/PSEN2）的突变会导致家族性痴呆。尽管 APP/PSEN1/PSEN2 突变引起的痴呆被归类为家族性阿尔茨海默病 (FAD)，而 BRI2/ITM2B 突变引起的痴呆被归类为英国和丹麦痴呆（FBD、FDD），但数据表明，这些疾病具有涉及有毒 APP 代谢物的共同发病机制。之前的研究表明，APP 和 PSEN 中的 FAD 突变会促进 caspase 的激活，从而提出异常的 caspase 激活可能参与 AD 发病机制的假设。在这里，我们测试了类似的机制是否适用于丹麦 BRI2/ITM2B 突变。我们已经建立了一种基因一致的 FDD 小鼠模型，称为 FDDKI，它表现出记忆和突触可塑性缺陷。我们发现 caspase-9 在 FDDKI 小鼠的海马突触部分中被激活，抑制 caspase-9 活性可以挽救突触可塑性和记忆缺陷。这些数据直接表明 caspase-9 与丹麦痴呆症的发病机制有关，并表明降低 caspase-9 活性是治疗人类痴呆症的有效治疗方法。
Mutations in either Aβ Precursor protein (APP) or genes that regulate APP processing, such as BRI2/ITM2B and PSEN1/PSEN2, cause familial dementias. Although dementias due to APP/PSEN1/PSEN2 mutations are classified as familial Alzheimer disease (FAD) and those due to mutations in BRI2/ITM2B as British and Danish dementias (FBD, FDD), data suggest that these diseases have a common pathogenesis involving toxic APP metabolites. It was previously shown that FAD mutations in APP and PSENs promote activation of caspases leading to the hypothesis that aberrant caspase activation could participate in AD pathogenesis. Here, we tested whether a similar mechanism applies to the Danish BRI2/ITM2B mutation. We have generated a genetically congruous mouse model of FDD, called FDDKI, which presents memory and synaptic plasticity deficits. We found that caspase-9 is activated in hippocampal synaptic fractions of FDDKI mice and inhibition of caspase-9 activity rescues both synaptic plasticity and memory deficits. These data directly implicate caspase-9 in the pathogenesis of Danish dementia and suggest that reducing caspase-9 activity is a valid therapeutic approach to treating human dementias.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.8
作者：
Garcia-Calvo, M;Peterson, EP;Thornberry, NA
通讯作者：
Thornberry, NA
影响因子：
64.8
作者：
Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Bardy, Cedric;Reyna, Sol M.;Mu, Yangling;Herrera, Cheryl;Hefferan, Michael P.;Van Gorp, Sebastiaan;Nazor, Kristopher L.;Boscolo, Francesca S.;Carson, Christian T.;Laurent, Louise C.;Marsala, Martin;Gage, Fred H.;Remes, Anne M.;Koo, Edward H.;Goldstein, Lawrence S. B.
通讯作者：
Goldstein, Lawrence S. B.
影响因子：
15.1
作者：
Tamayev R;D'Adamio L
通讯作者：
D'Adamio L
DOI：
10.1523/jneurosci.0698-11.2011
发表时间：
2011-06-15
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Akpan N;Serrano-Saiz E;Zacharia BE;Otten ML;Ducruet AF;Snipas SJ;Liu W;Velloza J;Cohen G;Sosunov SA;Frey WH 2nd;Salvesen GS;Connolly ES Jr;Troy CM
通讯作者：
Troy CM
影响因子：
5.3
作者：
Matsuda, Shuji;Giliberto, Luca;D'Adamio, Luciano
通讯作者：
D'Adamio, Luciano