Merlin/NF2 suppresses tumorigenesis by inhibiting the E3 ubiquitin ligase CRL4(DCAF1) in the nucleus.
Merlin/NF2 suppresses tumorigenesis by inhibiting the E3 ubiquitin ligase CRL4(DCAF1) in the nucleus.
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DOI：
10.1016/j.cell.2010.01.029
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发表时间：
2010-02-19
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Giancotti FG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li W;You L;Cooper J;Schiavon G;Pepe-Caprio A;Zhou L;Ishii R;Giovannini M;Hanemann CO;Long SB;Erdjument-Bromage H;Zhou P;Tempst P;Giancotti FG
目前的模型表明，FERM结构域蛋白梅林，编码的肿瘤抑制因子NF 2，抑制有丝分裂信号在质膜或附近。在这里，我们表明，封闭的，生长抑制形式的梅林积累在细胞核中，结合到E3泛素连接酶CRL 4DCAF1，并抑制其活性。DCAF1的消耗阻断Merlin失活的促有丝分裂作用。相反，Merlin不敏感的DCAF1突变体的强制表达抵消了Merlin的抗有丝分裂作用。Merlin的再表达和DCAF1的沉默诱导了类似的基因表达的肿瘤抑制程序。肿瘤衍生的突变总是破坏Merlin与CRL4DCAF1相互作用或抑制CRL4DCAF1的能力。最后，耗尽DCAF1抑制神经纤维2患者的神经鞘瘤细胞的过度增殖，并抑制Merlin缺陷肿瘤细胞系的致癌潜力。我们认为Merlin通过转移到细胞核抑制CRL4DCAF1来抑制肿瘤发生
Current models imply that the FERM domain protein Merlin, encoded by the tumor suppressor NF2, inhibits mitogenic signaling at or near the plasma membrane. Here, we show that the closed, growth inhibitory form of Merlin accumulates in the nucleus, binds to the E3 ubiquitin ligase CRL4DCAF1, and suppresses its activity. Depletion of DCAF1 blocks the promitogenic effect of inactivation of Merlin. Conversely, enforced expression of a Merlin-insensitive mutant of DCAF1 counteracts the antimitogenic effect of Merlin. Re-expression of Merlin and silencing of DCAF1 induce a similar, tumor-suppressive program of gene expression. Tumor-derived mutations invariably disrupt Merlin’s ability to interact with or inhibit CRL4DCAF1. Finally, depletion of DCAF1 inhibits the hyperproliferation of Schwannoma cells from NF2 patients and suppresses the oncogenic potential of Merlin-deficient tumor cell lines. We propose that Merlin suppresses tumorigenesis by translocating to the nucleus to inhibit CRL4DCAF1
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