Structure of SRSF1 RRM1 bound to RNA reveals an unexpected bimodal mode of interaction and explains its involvement in SMN1 exon7 splicing.
Structure of SRSF1 RRM1 bound to RNA reveals an unexpected bimodal mode of interaction and explains its involvement in SMN1 exon7 splicing.
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DOI：
10.1038/s41467-020-20481-w
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发表时间：
2021-01-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Allain FH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cléry A;Krepl M;Nguyen CKX;Moursy A;Jorjani H;Katsantoni M;Okoniewski M;Mittal N;Zavolan M;Sponer J;Allain FH
人类原型SR蛋白SRSF1是一种含有两个RRM的癌蛋白，在RNA代谢中起关键作用。我们确定了与RNA结合的RRM1的结构，并发现该结构域优先与CN基序结合（N表示任何核苷酸）。基于这种溶液结构，我们设计了一种含有单一谷氨酸到天冬酰胺突变（E87N）的蛋白质，该蛋白质获得了与尿苷结合的能力，从而激活了SMN外显子7，这是一种用于治疗脊髓性肌萎缩症的策略。最后，我们揭示了SRSF1的柔性RRM接头允许RRM1在RRM2结合位点的两侧结合RNA。除了揭示SRSF1与RNA相互作用的意想不到的双峰模式，这将对设计新的治疗策略感兴趣之外，这项研究还为SRSF1在细胞中的作用模式带来了新的视角。SRSF1是一种在RNA代谢中起重要作用的癌蛋白。我们揭示了与RNA结合的人SRSF1 RRM1的结构，并提出了蛋白质与RNA相互作用的双峰模式。RRM1中的一个突变改变了SRSF1对RNA的特异性，使其在SMN2外显子7剪接上具有活性。
The human prototypical SR protein SRSF1 is an oncoprotein that contains two RRMs and plays a pivotal role in RNA metabolism. We determined the structure of the RRM1 bound to RNA and found that the domain binds preferentially to a CN motif (N is for any nucleotide). Based on this solution structure, we engineered a protein containing a single glutamate to asparagine mutation (E87N), which gains the ability to bind to uridines and thereby activates SMN exon7 inclusion, a strategy that is used to cure spinal muscular atrophy. Finally, we revealed that the flexible inter-RRM linker of SRSF1 allows RRM1 to bind RNA on both sides of RRM2 binding site. Besides revealing an unexpected bimodal mode of interaction of SRSF1 with RNA, which will be of interest to design new therapeutic strategies, this study brings a new perspective on the mode of action of SRSF1 in cells. SRSF1 is an oncoprotein that plays important roles in RNA metabolism. We reveal the structure of the human SRSF1 RRM1 bound to RNA, and propose a bimodal mode of interaction of the protein with RNA. A single mutation in RRM1 changed SRSF1 specificity for RNA and made it active on SMN2 exon7 splicing.
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DOI：
10.1073/pnas.1017700108
发表时间：
2011-05-17
影响因子：
11.1
作者：
Cho, Suhyung;Hoang, Amy;Ghosh, Gourisankar
通讯作者：
Ghosh, Gourisankar
影响因子：
16
作者：
Anczuków O;Akerman M;Cléry A;Wu J;Shen C;Shirole NH;Raimer A;Sun S;Jensen MA;Hua Y;Allain FH;Krainer AR
通讯作者：
Krainer AR
DOI：
10.1073/pnas.1303445110
发表时间：
2013-07-23
影响因子：
11.1
作者：
Clery, Antoine;Sinha, Rahul;Allain, Frederic H. -T.
通讯作者：
Allain, Frederic H. -T.
影响因子：
10.5
作者：
KRAINER, AR;CONWAY, GC;KOZAK, D
通讯作者：
KOZAK, D
影响因子：
14.9
作者：
Cho, Suhyung;Hoang, Amy;Ghosh, Gourisankar
通讯作者：
Ghosh, Gourisankar