Disruption of Type-I IFN pathway ameliorates preservation damage in mouse orthotopic liver transplantation via HO-1 dependent mechanism.
Disruption of Type-I IFN pathway ameliorates preservation damage in mouse orthotopic liver transplantation via HO-1 dependent mechanism.
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DOI：
10.1111/j.1600-6143.2012.04021.x
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发表时间：
2012-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kupiec-Weglinski JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shen XD;Ke B;Ji H;Gao F;Freitas MC;Chang WW;Lee C;Zhai Y;Busuttil RW;Kupiec-Weglinski JW
缺血/再灌注损伤（IRI）仍然是临床器官移植中尚未解决的问题。我们分析了 I 型 IFN 通路在临床相关小鼠长期肝脏冷藏模型和原位肝移植 (OLT) 中的作用。收获来自 I 型干扰素受体 (IFNAR) KO 或 WT 小鼠 (C57/Bl6) 的肝脏，在 UW 溶液中于 4°C 保存 20 小时，并移植到同基因 IFNAR KO 或 WT 受体组中。持续改善 OLT 中的 IRI 需要肝移植而不是受体 IFNAR 缺陷。事实上，I 型 IFN 信号传导的破坏降低了 sALT 水平 (P<0.001)，降低了 Suzuki 的组织学 OLT 损伤评分 (p<0.01)，并提高了 14 天生存率（从 WT 的 42% [5/12] 提高到 IFNAR KO 的 92% [11/12]；P<0.05）。与 WT 组不同，IFNAR 缺乏减弱了 TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、CXCL-10、ICAM-1 的 OLT 表达；巨噬细胞/中性粒细胞浸润减少；抗氧化剂 HO-1/Nrf2 的表达增强。 IFNAR KO组中TUNEL+凋亡细胞的频率和caspase-3活性/表达选择性降低。小干扰 (si)RNA 定向的 HO-1 靶向可恢复 IFNAR 缺陷型 OLT 中肝脏 IRI 的主要特征。因此，完整的 I 型 IFN 信号传导是肝脏 IRI 所必需的，而 HO-1 是细胞保护作用所必需的，以防止 IFNAR 缺陷的肝移植中先天免疫主导的器官保存损伤。
Ischemia/reperfusion injury (IRI) remains unresolved problem in clinical organ transplantation. We analyzed the role of Type-I IFN pathway in a clinically relevant murine model of extended hepatic cold preservation followed by orthotopic liver transplantation (OLT). Livers from Type-I IFN receptor (IFNAR) KO or WT mice (C57/Bl6) were harvested, preserved at 4°C in UW solution for 20h, and transplanted to groups of syngeneic IFNAR KO or WT recipients. Liver graft but not recipient IFNAR deficiency was required to consistently ameliorate IRI in OLTs. Indeed, disruption of Type-I IFN signaling decreased sALT levels (P<0.001), diminished Suzuki’s score of histological OLT damage (p<0.01), and improved 14-day survival (from 42% [5/12] in WT to 92% [11/12] in IFNAR KO; P<0.05). Unlike in WT group, IFNAR deficiency attenuated OLT expression of TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, CXCL-10, ICAM-1; diminished infiltration by macrophages/PMNs; and enhanced expression of antioxidant HO-1/Nrf2. The frequency of TUNEL+ apoptotic cells and caspase-3 activity/expression selectively decreased in IFNAR KO group. Small interfering (si)RNA-directed targeting of HO-1 restored cardinal features of liver IRI in otherwise resistant IFNAR-deficient OLTs. Thus, intact Type-I IFN signaling is required for hepatic IRI, whereas HO-1 is needed for cytoprotection against innate immunity-dominated organ preservation damage in IFNAR-deficient liver transplants.
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