Vam6 reduces iNKT cell function in tumor via modulating AMPK/mTOR pathways.
Vam6 reduces iNKT cell function in tumor via modulating AMPK/mTOR pathways.
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Vam6 通过调节 AMPK/mTOR 通路降低肿瘤中 iNKT 细胞的功能
DOI：
10.3389/fimmu.2022.1051045
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发表时间：
2022
影响因子：
7.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
mTORC1的激活对于iNKT细胞的抗肿瘤功能至关重要。肿瘤内iNKT细胞中mTORC1激活受损的机制尚不清楚。通过生成Vam6+/-小鼠，并使用流式细胞术，图像方法和RNA测序，我们研究了Vam6在控制mTORC1激活和瘤内iNKT细胞功能中的作用。在这里，我们发现瘤内iNKT细胞中Vam6表达的增加导致mTORC1激活和IFN-γ产生受损。从机制上讲，iNKT细胞中的Vam6对于Rab7a-Vam6-AMPK复合物的形成至关重要，因此对于将AMPK招募到溶酶体以激活AMPK （mTORC1的负调节因子）至关重要。此外，Vam6可以缓解VDAC1对线粒体-溶酶体接触部位Rab7a-Vam6-AMPK复合物形成的抑制作用。此外，我们报道了肿瘤细胞产生的乳酸增加了iNKT细胞中Vam6的表达。鉴于Vam6在促进瘤内iNKT细胞AMPK活化中的关键作用，降低Vam6的表达可显著增强瘤内iNKT细胞mTORC1的活化，提高其抗肿瘤效果。总之，我们提出Vam6作为iNKT细胞免疫治疗的靶点。
Activation of mTORC1 is essential for anti-tumor function of iNKT cells. The mechanisms underlying impaired mTORC1 activation in intratumoral iNKT cells remain unclear. Via generating Vam6+/- mice and using flow cytometry, image approach, and RNA sequencing, we studied the role of Vam6 in controlling mTORC1 activation and intratumoral iNKT cell functions. Here, we find that increased Vam6 expression in intratumoral iNKT cells leads to impaired mTORC1 activation and IFN-γ production. Mechanistically, Vam6 in iNKT cells is essential for Rab7a-Vam6-AMPK complex formation and thus for recruitment of AMPK to lysosome to activate AMPK, a negative regulator of mTORC1. Additionally, Vam6 relieves inhibitory effect of VDAC1 on Rab7a-Vam6-AMPK complex formation at mitochondria-lysosome contact site. Moreover, we report that lactic acid produced by tumor cells increases Vam6 expression in iNKT cells. Given the key roles of increased Vam6 in promoting AMPK activation in intratumoral iNKT cells, reducing Vam6 expression signifificantly enhances the mTORC1 activation in intratumoral iNKT cells as well as their anti-tumor effificacy. Together, we propose Vam6 as a target for iNKT cell-based immunotherapy.
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