A novel mouse Nedd4 protein suppresses the activity of the epithelial Na+ channel
A novel mouse Nedd4 protein suppresses the activity of the epithelial Na+ channel
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DOI：
10.1096/fj.00-0191com
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发表时间：
2001-01-01
期刊：
影响因子：
4.8
通讯作者：
Staub, O
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kamynina, E;Debonneville, C;Staub, O
利德尔综合征是一种遗传性高血压，与编码上皮 Na+ 通道 (ENaC) 的基因突变有关。这些突变改变或删除了涉及泛素-蛋白质连接酶 Nedd4 的蛋白质-蛋白质相互作用的 PY 基序。在这里，我们表明，源自小鼠皮质集合管的 Na+ 转运细胞表达两种具有不同结构组织和 ENaC 调节特征的 Nedd4 蛋白：1）其中称为 Nedd4-1 的经典 Nedd4）包含一个氨基末端 C2、三个 WW 和一个 HECT 泛素蛋白连接酶结构域；2）一种新型 Nedd4 蛋白（Nedd4-2），与非洲爪蟾 Nedd4 同源并包含四个WW，一个HECT，但缺乏C2结构域，Nedd4-2，但不是Nedd4-1，在非洲爪蟾卵母细胞中共表达时抑制ENaC活性，并且该特性与结合ENaC的能力相关，因为只有Nedd4-2与ENaC共免疫沉淀。此外，这种相互作用取决于 ENaC 复合物中至少一个 PY 基序以及 Nedd4-2 中 WW 结构域 3 和 4 的存在。因此，这些结果表明新型抑制蛋白 Nedd4-2 是 ENaC 的调节因子，因此是动脉高血压的潜在易感基因。
Liddle's syndrome is a form of inherited hypertension linked to mutations in the genes encoding the epithelial Na+ channel (ENaC). These mutations alter or delete PY motifs involved in protein-protein interactions with a ubiquitin-protein ligase, Nedd4. Here we show that Na+ transporting cells, derived from mouse cortical collecting duct, express two Nedd4 proteins with different structural organization and characteristics of ENaC regulation: 1) the classical Nedd4 therein referred to as Nedd4-1) containing one amino-terminal C2, three WW, and one HECT-ubiquitin protein ligase domain and 2) a novel Nedd4 protein (Nedd4-2), homologous to Xenopus Nedd4 and comprising four WW, one HECT, yet lacking a C2 domain, Nedd4-2, but not Nedd4-1, inhibits ENaC activity when coexpressed in Xenopus oocytes and this property correlates with the ability to bind to ENaC, as only Nedd4-2 coimmunoprecipitates with ENaC. Furthermore, this interaction depends on the presence of at least one PY motif in the ENaC complex and on WW domains 3 and 4 in Nedd4-2, Thus, these results suggest that the novel suppressor protein Nedd4-2 is the regulator of ENaC and hence a potential susceptibility gene for arterial hypertension.