Species variation in the bioactivation of tacrine by hepatic microsomes.
Species variation in the bioactivation of tacrine by hepatic microsomes.
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肝微粒体对他克林生物活化的物种变异。
DOI：
10.3109/00498259509061837
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发表时间：
1995
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
B. Park
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
S. Madden;V. Spaldin;R. Hayes;T. Woolf;W. Pool;B. Park
1.他克林（1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶）在人、大鼠、犬、兔、小鼠和仓鼠肝微粒体中的代谢物特征相似。主要代谢产物为1-、2-、4-和7-OH他克林。种属之间仅代谢物谱存在明显的定量差异。2.在所有种属的微粒体中均观察到蛋白反应性代谢产物的生物活化。3. 7-发现甲基他克林的生物活化作用明显低于7-OH他克林或他克林本身。4.在存在肝微粒体和含巯基药物的情况下，蛋白反应性代谢产物的形成显著减少。在巯基乙醇存在下，他克林和7-OH他克林均生成稳定的硫醚加合物。5.通过质谱法分析硫醚加合物得到m/z 290的分子离子，与以1：1摩尔比与巯基乙醇络合的7-OH他克林的共价加合物的存在一致。6.因此，我们提供了进一步的证据，两个步骤的机制，在他克林的生物活化，涉及一个初始的7-羟基化，然后由一个假定的2-电子氧化，以产生一个反应性醌甲基化物。这种生物活化机制在人和动物肝微粒体中似乎是相同的。
1. The metabolite profile of tacrine (1,2,3,4-tetrahydro-9-amino acridine) was similar in hepatic microsomes from man, rat, dog, rabbit, mouse and hamster. Major metabolites were 1-, 2-, 4- and 7-OH tacrine. Only quantitative differences in metabolite profile were evident between species. 2. Bioactivation to protein-reactive metabolite(s) was seen in microsomes from all species. 3. 7-Methyl tacrine was found to undergo significantly less bioactivation than either 7-OH tacrine or tacrine itself. 4. In the presence of hepatic microsomes and thiol-containing agents protein-reactive metabolite formation was significantly reduced. With mercaptoethanol present a stable thioether adduct was generated from both tacrine and 7-OH tacrine. 5. Analysis of the thioether adduct by mass spectrometry yielded a molecular ion of m/z 290 consistent with the presence of a covalent adduct of 7-OH tacrine complexed in a 1:1 molar ratio with mercaptoethanol. 6. We have therefore provided further evidence for a two-step mechanism in the bioactivation of tacrine involving an initial 7-hydroxylation followed by a postulated 2-electron oxidation to yield a reactive quinone methide. This mechanism of bioactivation appears to be identical in human and animal hepatic microsomes.
使用人和大鼠肝微粒体制剂对认知激活剂他克林进行生物激活和不可逆结合。
DOI：
--
发表时间：
1993
期刊：
Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals
影响因子：
--
作者：
Woolf,TF;Pool,WF;Bjorge,SM;Chang,T;Goel,OP;Purchase2nd,CF;Schroeder,MC;Kunze,KL;Trager,WF
通讯作者：
Trager,WF
未经处理和 3-甲基胆蒽预处理的 Sprague-Dawley 和 Fischer 大鼠新鲜分离的肝细胞中对乙酰氨基酚诱导的细胞内和细胞外总谷胱甘肽变化的浓度和时间关系。
DOI：
10.1111/j.1600-0773.1991.tb01298.x
发表时间：
1991
期刊：
Pharmacology & toxicology
影响因子：
--
作者：
Willson,RA;Hart,J;Hall,T
通讯作者：
Hall,T
DOI：
10.1073/pnas.81.5.1327
发表时间：
1984-01-01
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA-BIOLOGICAL SCIENCES
影响因子：
--
作者：
DAHLIN, DC;MIWA, GT;NELSON, SD
通讯作者：
NELSON, SD