Pyrin Modulates the Intracellular Distribution of PSTPIP1.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0006147
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发表时间：
2009-07-07
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Gumucio DL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Waite AL;Schaner P;Richards N;Balci-Peynircioglu B;Masters SL;Brydges SD;Fox M;Hong A;Yilmaz E;Kastner DL;Reinherz EL;Gumucio DL
PSTPIP1 是一种细胞骨架相关接头蛋白，可将 PEST 型磷酸酶与其底物连接起来。 PSTPIP1 突变会导致 PAPA 综合征（化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮），这是一种自身炎症性疾病。 PSTPIP1 与pyrin 结合，pyrin 突变会导致家族性地中海热 (FMF)，这是一种相关的自身炎症性疾病。由于 PSTPIP1 的疾病相关突变增强了热蛋白结合，因此 PAPA 综合征和 FMF 被认为具有共同的病理学。这里概述的研究描述了 PSTPIP1 和吡啶生物学的几个新方面。我们发现 PSTPIP1 与膜变形 BAR 蛋白具有同源性，可在天然细胞和转染细胞中形成同源二聚体并产生膜相关丝。 PSTPIP1 中的扩展 FCH（Fes-Cip4 同源）结构域对于其自聚集来说是必要且充分的。我们进一步表明，PSTPIP1 丝网络依赖于完整的微管蛋白细胞骨架，并且该网络的分布可以通过pyrin调节，表明这是一个动态结构。最后，我们证明pyrin可以将PSTPIP1招募到ASC（另一种pyrin结合蛋白）的聚集体（斑点）中。 ASC 斑点与炎性体活动相关。具有 PAPA 相关突变的 PSTPIP1 分子被 Pyrin 招募到 ASC 斑点，效率特别高，这表明 PAPA 综合征的强烈炎症表型背后存在独特的机制。
PSTPIP1 is a cytoskeleton-associated adaptor protein that links PEST-type phosphatases to their substrates. Mutations in PSTPIP1 cause PAPA syndrome (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, and Acne), an autoinflammatory disease. PSTPIP1 binds to pyrin and mutations in pyrin result in familial Mediterranean fever (FMF), a related autoinflammatory disorder. Since disease-associated mutations in PSTPIP1 enhance pyrin binding, PAPA syndrome and FMF are thought to share a common pathoetiology. The studies outlined here describe several new aspects of PSTPIP1 and pyrin biology. We document that PSTPIP1, which has homology to membrane-deforming BAR proteins, forms homodimers and generates membrane-associated filaments in native and transfected cells. An extended FCH (Fes-Cip4 homology) domain in PSTPIP1 is necessary and sufficient for its self-aggregation. We further show that the PSTPIP1 filament network is dependent upon an intact tubulin cytoskeleton and that the distribution of this network can be modulated by pyrin, indicating that this is a dynamic structure. Finally, we demonstrate that pyrin can recruit PSTPIP1 into aggregations (specks) of ASC, another pyrin binding protein. ASC specks are associated with inflammasome activity. PSTPIP1 molecules with PAPA-associated mutations are recruited by pyrin to ASC specks with particularly high efficiency, suggesting a unique mechanism underlying the robust inflammatory phenotype of PAPA syndrome.
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