JNK antagonizes Akt-mediated survival signals by phosphorylating 14-3-3.
JNK antagonizes Akt-mediated survival signals by phosphorylating 14-3-3.
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DOI：
10.1083/jcb.200409117
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发表时间：
2005-07-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gotoh Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sunayama J;Tsuruta F;Masuyama N;Gotoh Y
在哺乳动物细胞中，通过整合各种凋亡和存活信号来做出生与死的决定。因此，很可能存在一种共同的机制，它整合了多种信号，在备选方案之间进行裁决。在这项研究中，我们提出14-3-3代表这样一个整合点。几种促凋亡蛋白通常与14-3-3相关，通过存活介导激酶如Akt磷酸化。我们先前报道了细胞应激诱导c-Jun NH 2-末端激酶（JNK）介导的14-3-3丝氨酸磷酸化（Tsuruta，F.，J. Sunayama，Y.莫里，S. Hattori，S.清水湾Tsujimoto，K.吉冈Masuyama和Y.后藤2004. EMBO J. 23：1889-1899）。在这里，我们表明，磷酸化的14-3-3 JNK释放促凋亡蛋白坏和FOXO 3a从14-3-3和拮抗Akt信号的影响。作为解离的结果，Bad被去磷酸化并易位到线粒体，在那里它与Bcl-2/Bcl-xL缔合。由于Bad和FOXO 3a与其他促凋亡蛋白共享14-3-3结合基序，因此我们认为JNK介导的14-3-3磷酸化调节这些促凋亡蛋白，使细胞更容易受到凋亡信号的影响。
Life and death decisions are made by integrating a variety of apoptotic and survival signals in mammalian cells. Therefore, there is likely to be a common mechanism that integrates multiple signals adjudicating between the alternatives. In this study, we propose that 14-3-3 represents such an integration point. Several proapoptotic proteins commonly become associated with 14-3-3 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt. We reported previously that cellular stresses induce c-Jun NH2-terminal kinase (JNK)–mediated 14-3-3ζ phosphorylation at Ser184 (Tsuruta, F., J. Sunayama, Y. Mori, S. Hattori, S. Shimizu, Y. Tsujimoto, K. Yoshioka, N. Masuyama, and Y. Gotoh. 2004. EMBO J. 23:1889–1899). Here, we show that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases the proapoptotic proteins Bad and FOXO3a from 14-3-3 and antagonizes the effects of Akt signaling. As a result of dissociation, Bad is dephosphorylated and translocates to the mitochondria, where it associates with Bcl-2/Bcl-xL. Because Bad and FOXO3a share the 14-3-3–binding motif with other proapoptotic proteins, we propose that this JNK-mediated phosphorylation of 14-3-3 regulates these proapoptotic proteins in concert and makes cells more susceptible to apoptotic signals.
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