Loss of Mitochondrial Protease CLPP Activates Type I IFN Responses through the Mitochondrial DNA-cGAS-STING Signaling Axis.
Loss of Mitochondrial Protease CLPP Activates Type I IFN Responses through the Mitochondrial DNA-cGAS-STING Signaling Axis.
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线粒体蛋白水解酶CLPP缺失通过线粒体DNA-cGAS-STING信号轴激活I型干扰素应答。
DOI：
10.4049/jimmunol.2001016
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发表时间：
2021-04-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
West AP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Torres-Odio S;Lei Y;Gispert S;Maletzko A;Key J;Menissy SS;Wittig I;Auburger G;West AP
酪蛋白溶解线粒体基质肽酶蛋白水解亚基（CLPP）是一种丝氨酸蛋白酶，可降解受损或错误折叠的线粒体蛋白。CLPP缺失小鼠表现出生长迟缓、耳聋和不育，类似于人类佩诺特综合征（PS），但也表现出免疫系统改变。然而，CLPP缺失小鼠免疫变化的分子机制和信号通路尚不清楚。在这里，我们报道了CLPP缺陷细胞和组织中I型干扰素（IFN-I）信号和抗病毒基因表达的稳态激活，导致对RNA和DNA病毒感染的显著抵抗。环GMP-AMP (cGAS)-干扰素基因刺激因子（STING） DNA传感通路的耗竭降低了稳态IFN-I信号传导，并消除了CLPP无细胞的广泛抗病毒表型。此外，我们报告CLPP缺乏导致线粒体DNA （mtDNA）不稳定和包装改变。耗尽mtDNA或抑制胞质释放的药理学和遗传学方法显著降低抗病毒基因表达，暗示mtDNA应激是CLPP缺失小鼠中IFN-I信号传导的驱动因素。我们的工作将cGAS-STING-IFN-I先天免疫通路置于CLPP的下游，这可能对理解PS和其他涉及CLPP失调的人类疾病有意义。
Caseinolytic mitochondrial matrix peptidase proteolytic subunit, CLPP, is a serine protease that degrades damaged or misfolded mitochondrial proteins. CLPP null mice exhibit growth retardation, deafness, and sterility, resembling human Perrault syndrome (PS), but also display immune system alterations. However, the molecular mechanisms and signaling pathways underlying immunological changes in CLPP null mice remain unclear. Here we report the steady state activation of type I interferon (IFN-I) signaling and antiviral gene expression in CLPP deficient cells and tissues, resulting in marked resistance to RNA and DNA virus infection. Depletion of the cyclic GMP-AMP (cGAS)-Stimulator of Interferon Genes (STING) DNA sensing pathway reduces steady state IFN-I signaling and abrogates the broad antiviral phenotype of CLPP null cells. Moreover, we report that CLPP deficiency leads to mitochondrial DNA (mtDNA) instability and packaging alterations. Pharmacological and genetic approaches to deplete mtDNA or inhibit cytosolic release markedly reduce antiviral gene expression, implicating mtDNA stress as the driver of IFN-I signaling in CLPP null mice. Our work places the cGAS-STING-IFN-I innate immune pathway downstream of CLPP and may have implications for understanding PS and other human diseases involving CLPP dysregulation.
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影响因子：
9.8
作者：
Formann, E;Stauber, R;Ferenci, P
通讯作者：
Ferenci, P
DOI：
10.1016/j.bbamcr.2011.06.007
发表时间：
2012-01
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Baker TA;Sauer RT
通讯作者：
Sauer RT
影响因子：
4
作者：
Graves, Paul R.;Aponte-Collazo, Lucas J.;Graves, Lee M.
通讯作者：
Graves, Lee M.
影响因子：
11.8
作者：
Haynes, Cole M.;Petrova, Kseniya;Ron, David
通讯作者：
Ron, David
影响因子：
4.6
作者：
Brodie EJ;Zhan H;Saiyed T;Truscott KN;Dougan DA
通讯作者：
Dougan DA