Synthesis and characterization of a novel prostate cancer-targeted phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor prodrug.
Synthesis and characterization of a novel prostate cancer-targeted phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor prodrug.
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DOI：
10.1021/jm300881a
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发表时间：
2012-09-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Kulik, George
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baiz, Daniele;Pinder, Tanya A.;Hassan, Sazzad;Karpova, Yelena;Salsbury, Freddie;Welker, Mark E.;Kulik, George
磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt (PI3K/Akt) 通路在大部分前列腺肿瘤中被组成性激活，被认为是支持向雄激素非依赖性状态进展的关键机制，而目前尚无有效的治疗方法。因此，PI3K 抑制剂单独或与其他细胞毒性药物联合使用，有可能用于治疗具有组成型激活 PI3K/Akt 通路的癌症。为了通过组成型激活的 PI3K/Akt 通路选择性靶向晚期前列腺肿瘤，我们通过将化学修饰形式的槲皮素类似物 LY294002（HO-CH2-LY294002，化合物 8）与肽 Mu-LEHSSKLQL 偶联，生成了前列腺癌特异性 PI3K 抑制剂，其中内部序列 HSSKLQ 是前列腺特异性抗原 (PSA) 蛋白酶的底物。结果是一种水溶性的潜在 PI3K 抑制剂前药（化合物 11），其激活依赖于 PSA 裂解。一旦激活，L-O-CH2-LY294002（化合物10）可以特异性抑制分泌PSA的前列腺癌细胞中的PI3K并诱导细胞凋亡，其效力与原始LY294002化合物相当。
The phosphatidylinositol-3-kinase/Akt (PI3K/Akt) pathway is constitutively activated in a substantial proportion of prostate tumors and is considered a key mechanism supporting progression toward an androgen-independent status, for which no effective therapy is available. Therefore, PI3K inhibitors, alone or in combination with other cytotoxic drugs, could potentially be used to treat cancer with a constitutive activated PI3K/Akt pathway. To selectively target advanced prostate tumors with a constitutive activated PI3K/Akt pathway, we generated a prostate cancer-specific PI3K inhibitor by coupling the chemically modified form of the quercetin analog LY294002 (HO-CH2-LY294002, compound 8) with the peptide Mu-LEHSSKLQL, in which the internal sequence HSSKLQ is a substrate for the prostate-specific antigen (PSA) protease. The result is a water-soluble and latent PI3K inhibitor prodrug (compound 11) which activation is dependent on PSA cleavage. Once activated, the L-O-CH2-LY294002 (compound 10) can specifically inhibit PI3K in PSA-secreting prostate cancer cells and induced apoptosis with a potency comparable to the original LY294002 compound.
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DOI：
10.1186/1748-717x-5-108
发表时间：
2010-11-16
期刊：
Radiation oncology (London, England)
影响因子：
--
作者：
Rudner J;Ruiner CE;Handrick R;Eibl HJ;Belka C;Jendrossek V
通讯作者：
Jendrossek V
影响因子：
3.5
作者：
LeBeau, Aaron M.;Banerjee, Sangeeta R.;Denmeade, Samuel R.
通讯作者：
Denmeade, Samuel R.
影响因子：
4.8
作者：
Sastry, Konduru S. R.;Karpova, Yelena;Kulik, George
通讯作者：
Kulik, George
影响因子：
5.7
作者：
Wallin, Jeffrey J.;Edgar, Kyle A.;Friedman, Lori S.
通讯作者：
Friedman, Lori S.
DOI：
10.1093/jnci/95.13.990
发表时间：
2003-07-02
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
Denmeade, SR;Jakobsen, CM;Isaacs, JT
通讯作者：
Isaacs, JT