Species-specific regulation of XIST by the JPX/FTX orthologs.
Species-specific regulation of XIST by the JPX/FTX orthologs.
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DOI：
10.1093/nar/gkad029
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发表时间：
2023-03-21
影响因子：
14.9
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
X染色体失活（XCI）是一个重要的过程，但它在不同的哺乳动物物种中启动显着的差异。XIST是XCI的主要触发因素，在小鼠中由lncRNA基因（LRG）的相互作用控制，其中一些基因伴随XIST进化，并在所有胎盘哺乳动物中具有直系同源物。在这里，我们解决了两个这样的LRGs，FTX和JPX的人类直系同源物的功能保护。通过将早期人类胚胎发生的单细胞RNA-seq数据与匹配的人类和小鼠多能干细胞或分化的XCI后细胞中的各种功能测定相结合，我们证明了这些直系同源物在物种之间的主要功能差异，独立于一级序列保守性。虽然FTX的功能在人类中不保守，但JPX在两个物种中都是XIST表达的主要调节因子。然而，我们发现，不同的实体JPX控制XIST的生产在不同的步骤，这取决于物种。总之，我们的研究强调了LRGs在进化过程中的功能多样性，并揭示了Orthopathic LRGs的功能保护可能涉及多种作用机制。这些发现代表了LRGs的进化性如何为受限的基因调控网络提供适应性灵活性的一个引人注目的例子。与小鼠相反，人JPX通过独立于JPX成熟转录物但涉及JPX转录的机制调节XIST。
X chromosome inactivation (XCI) is an essential process, yet it initiates with remarkable diversity in various mammalian species. XIST, the main trigger of XCI, is controlled in the mouse by an interplay of lncRNA genes (LRGs), some of which evolved concomitantly to XIST and have orthologues across all placental mammals. Here, we addressed the functional conservation of human orthologues of two such LRGs, FTX and JPX. By combining analysis of single-cell RNA-seq data from early human embryogenesis with various functional assays in matched human and mouse pluripotent stem- or differentiated post-XCI cells, we demonstrate major functional differences for these orthologues between species, independently of primary sequence conservation. While the function of FTX is not conserved in humans, JPX stands as a major regulator of XIST expression in both species. However, we show that different entities of JPX control the production of XIST at various steps depending on the species. Altogether, our study highlights the functional versatility of LRGs across evolution, and reveals that functional conservation of orthologous LRGs may involve diversified mechanisms of action. These findings represent a striking example of how the evolvability of LRGs can provide adaptative flexibility to constrained gene regulatory networks. In contrast to the mouse, human JPX regulates XIST through mechanisms that are independent of JPX mature transcript, but which involve JPX transcription.
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