Glycogen synthase kinase-3β ablation limits pancreatitis-induced acinar-to-ductal metaplasia.
Glycogen synthase kinase-3β ablation limits pancreatitis-induced acinar-to-ductal metaplasia.
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糖原合酶激酶-3β 消融限制胰腺炎引起的腺泡到导管化生
DOI：
10.1002/path.4928
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发表时间：
2017-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Billadeau DD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ding L;Liou GY;Schmitt DM;Storz P;Zhang JS;Billadeau DD
腺泡-导管化生（ADM）是一种可逆的上皮转分化过程，发生在急性炎症反应。ADM可在突变KRas存在的情况下迅速进展为癌前胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变，并最终进展为胰腺癌（PDAC）。本研究利用体外三维培养和基因工程小鼠模型，探讨糖原合成酶激酶-3 β（Glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β）在ADM发生中的作用及其相关机制。我们发现GSK-3β促进了3D培养的原代腺泡细胞中TGFα诱导的ADM，而GSK-3β的缺失减弱了KRasG 12 D转基因小鼠中雨蛙素诱导的ADM形成和PanIN进展。此外，我们证明GSK-3β消融通过抑制致癌KRas驱动的细胞增殖来影响ADM形成和PanIN进展。从机制上讲，我们表明GSK-3β通过增加S6激酶的活化来调节增殖。总之，这些结果表明GSK-3β参与了胰腺炎诱导的早期ADM，因此可能成为治疗慢性胰腺炎和预防PDAC进展的靶点。
Acinar-to-ductal metaplasia (ADM) is a reversible epithelial trans-differentiation process that occurs in response to acute inflammation. ADM can rapidly progress toward pre-malignant pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) lesions in the presence of mutant KRas and ultimately pancreatic adenocarcinoma (PDAC). In the present work we elucidate the role and related mechanism of Glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3β) in ADM development using in vitro 3D cultures and genetically engineered mouse models. We show that GSK-3β promotes TGFα-induced ADM in 3D cultured primary acinar cells, whereas deletion of GSK-3β attenuates caerulein-induced ADM formation and PanIN progression in KRasG12D transgenic mice. Furthermore, we demonstrate that GSK-3β ablation influences ADM formation and PanIN progression by suppressing oncogenic KRas-driven cell proliferation. Mechanistically, we show that GSK-3β regulates proliferation by increasing the activation of S6 kinase. Taken together, these results indicate that GSK-3β participates in early pancreatitis-induced ADM and thus could be a target for the treatment of chronic pancreatitis and prevention of PDAC progression.
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影响因子：
4.3
作者：
Hessmann E;Zhang JS;Chen NM;Hasselluhn M;Liou GY;Storz P;Ellenrieder V;Billadeau DD;Koenig A
通讯作者：
Koenig A
影响因子：
5.7
作者：
Baumgart S;Chen NM;Zhang JS;Billadeau DD;Gaisina IN;Kozikowski AP;Singh SK;Fink D;Ströbel P;Klindt C;Zhang L;Bamlet WR;Koenig A;Hessmann E;Gress TM;Ellenrieder V;Neesse A
通讯作者：
Neesse A
影响因子：
3.7
作者：
Kuroki H;Hayashi H;Okabe H;Hashimoto D;Takamori H;Nakahara O;Nakagawa S;Fukushima Y;Chikamoto A;Beppu T;Hirota M;Iyama K;Baba H
通讯作者：
Baba H
影响因子：
11.2
作者：
Ougolkov, AV;Fernandez-Zapico, ME;Billadeau, DD
通讯作者：
Billadeau, DD
DOI：
10.1073/pnas.0701117104
发表时间：
2007-03-13
影响因子：
11.1
作者：
Carriere, Catherine;Seeley, Elliott S.;Korc, Murray
通讯作者：
Korc, Murray