Suppression of canonical TGF-β signaling enables GATA4 to interact with H3K27me3 demethylase JMJD3 to promote cardiomyogenesis.
Suppression of canonical TGF-β signaling enables GATA4 to interact with H3K27me3 demethylase JMJD3 to promote cardiomyogenesis.
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经典转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的抑制可使GATA4与组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）去甲基化酶JMJD3相互作用，从而促进心肌生成。
DOI：
10.1016/j.yjmcc.2020.12.005
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发表时间：
2021-04
影响因子：
5
通讯作者：
Song K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Riching AS;Danis E;Zhao Y;Cao Y;Chi C;Bagchi RA;Klein BJ;Xu H;Kutateladze TG;McKinsey TA;Buttrick PM;Song K
直接将成纤维细胞重编程为心肌细胞（CMs）是一种很有前途的策略，可以再生缺血性心脏损伤后失去的CMs。过表达GATA4、HAND2、MEF2C、TBX5、miR-1和miR-133 （GHMT2m）并抑制转化生长因子β (TGF-β)有效促进重编程。然而，TGF-β阻断促进心脏重编程的机制尚不清楚。在这里，我们确定了组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）去甲基化酶JMJD3、SWI/SNF重塑复合物亚基BRG1和心脏转录因子之间的相互作用。此外，典型的TGF-β信号调节GATA4和JMJD3之间的相互作用。TGF-β激活会损害GATA4结合靶基因的能力，并在心脏重编程过程中阻止心脏基因启动子上H3K27的去甲基化。最后，与先天性心脏病相关的GATA4 （V267M）突变表现出与JMJD3结合减少并损害心肌发生。因此，我们已经确定了一种表观遗传机制，其中典型TGF-β途径激活损害心脏基因编程，部分是通过干扰GATA4-JMJD3相互作用。
Direct reprogramming of fibroblasts into cardiomyocytes (CMs) represents a promising strategy to regenerate CMs lost after ischemic heart injury. Overexpression of GATA4, HAND2, MEF2C, TBX5, miR-1, and miR-133 (GHMT2m) along with transforming growth factor beta (TGF-β) inhibition efficiently promote reprogramming. However, the mechanisms by which TGF-β blockade promotes cardiac reprogramming remain unknown. Here, we identify interactions between the histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) demethylase JMJD3, the SWI/SNF remodeling complex subunit BRG1, and cardiac transcription factors. Furthermore, canonical TGF-β signaling regulates the interaction between GATA4 and JMJD3. TGF-β activation impairs the ability of GATA4 to bind target genes and prevents demethylation of H3K27 at cardiac gene promoters during cardiac reprogramming. Finally, a mutation in GATA4 (V267M) that is associated with congenital heart disease exhibits reduced binding to JMJD3 and impairs cardiomyogenesis. Thus, we have identified an epigenetic mechanism wherein canonical TGF-β pathway activation impairs cardiac gene programming, in part by interfering with GATA4-JMJD3 interactions.
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