Promoter and enhancer RNAs regulate chromatin reorganization and activation of miR-10b/HOXD locus, and neoplastic transformation in glioma.
Promoter and enhancer RNAs regulate chromatin reorganization and activation of miR-10b/HOXD locus, and neoplastic transformation in glioma.
复制标题
DOI：
10.1016/j.molcel.2022.03.018
复制
发表时间：
2022-05-19
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Krichevsky, Anna M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deforzh, Evgeny;Uhlmann, Erik J.;Das, Eashita;Galitsyna, Aleksandra;Arora, Ramil;Saravanan, Harini;Rabinovsky, Rosalia;Wirawan, Aditya D.;Teplyuk, Nadiya M.;El Fatimy, Rachid;Perumalla, Sucika;Jairam, Anirudh;Wei, Zhiyun;Mirny, Leonid;Krichevsky, Anna M.
miR-10b 在大脑正常神经胶质细胞中沉默，但在神经胶质瘤中通常被激活，在神经胶质瘤中发挥重要的肿瘤促进作用。我们证明，在神经胶质瘤中，整个 miR-10b 宿主 HOXD 位点通过涉及 3D 染色质重组和 CTCF-cohesin 介导的循环的顺式作用机制被激活。这一机制需要两个相互作用的lncRNA，HOXD-AS2和LINC01116，一个与HOXD3/HOXD4/miR-10b启动子相关，另一个与远程增强子相关。神经胶质瘤细胞中任一 lncRNA 的敲低都会改变 CTCF 和粘连蛋白的结合，消除染色质环，抑制 HOXD 位点内所有基因的表达，并导致神经胶质瘤细胞死亡。相反，在皮质星形胶质细胞中，增强子激活足以进行 HOXD/miR-10b 位点重组、基因去抑制和肿瘤细胞转化。 LINC01116 RNA 对于这个过程至关重要。我们的结果证明了两个 lncRNA 在染色质折叠中的相互作用以及 miR-10b 和多个 HOXD 基因的一致调节，这些基因通常在星形胶质细胞中沉默并触发肿瘤性神经胶质转化。德福日等人。研究了 HOXD/miR-10b 基因在胶质母细胞瘤中去抑制的常见机制，并揭示了两种 lncRNA（HOXD 嵌入的 HOXD-AS2 和远端增强子相关的 LINC01116）对 CTCF/粘连蛋白结合、染色质拓扑和星形胶质细胞转化的协调活性。这项工作揭示了神经胶质瘤发生的分子机制。 HOXD/miR-10b 表达所需的 HOXD-AS2 和 LINC01116 RNA 的协作功能模型。该模型提出了转录起始需要特定的 CTCF/Rad21 结合、染色质环化和 pRNA/eRNA 稳定长距离染色质相互作用。
miR-10b is silenced in normal neuroglial cells of the brain but commonly activated in glioma, where it assumes an essential tumor-promoting role. We demonstrate that the entire miR-10b-hosting HOXD locus is activated in glioma via the cis-acting mechanism involving 3D chromatin reorganization and CTCF-cohesin-mediated looping. This mechanism requires two interacting lncRNAs, HOXD-AS2 and LINC01116, one associated with HOXD3/HOXD4/miR-10b promoter and another with the remote enhancer. Knockdown of either lncRNA in glioma cells alters CTCF and cohesin binding, abolishes chromatin looping, inhibits expression of all genes within HOXD locus, and leads to glioma cell death. Conversely, in cortical astrocytes, enhancer activation is sufficient for HOXD/miR-10b locus reorganization, gene de-repression, and neoplastic cell transformation. LINC01116 RNA is essential for this process. Our results demonstrate the interplay of two lncRNAs in the chromatin folding and concordant regulation of miR-10b and multiple HOXD genes normally silenced in astrocytes and triggering the neoplastic glial transformation. Deforzh et al. investigated a common mechanism of HOXD/miR-10b genes’ derepression in glioblastoma and revealed the coordinated activity of two lncRNAs, HOXD-embedded HOXD-AS2 and distant enhancer-associated LINC01116, on CTCF/cohesin binding, chromatin topology, and astrocyte transformation. The work shed light on the molecular mechanisms of gliomagenesis. A model of the cooperative function of HOXD-AS2 and LINC01116 RNAs required for HOXD/miR-10b expression. The model proposes a requirement for specific CTCF/Rad21 binding, chromatin looping, and pRNA/eRNA stabilizing long-range chromatin interactions for transcription initiation.
登录
查看更多内容
影响因子：
11.2
作者：
Kim J;Siverly AN;Chen D;Wang M;Yuan Y;Wang Y;Lee H;Zhang J;Muller WJ;Liang H;Gan B;Yang X;Sun Y;You MJ;Ma L
通讯作者：
Ma L
肿瘤基因对神经元和星形胶质细胞的去分化会在小鼠中诱导神经胶质瘤。
DOI：
10.1126/science.1226929
发表时间：
2012-11-23
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Friedmann-Morvinski D;Bushong EA;Ke E;Soda Y;Marumoto T;Singer O;Ellisman MH;Verma IM
通讯作者：
Verma IM
影响因子：
--
作者：
Brodie S;Lee HK;Jiang W;Cazacu S;Xiang C;Poisson LM;Datta I;Kalkanis S;Ginsberg D;Brodie C
通讯作者：
Brodie C
影响因子：
5.8
作者：
Klein, Felix A.;Pakozdi, Tibor;Huber, Wolfgang
通讯作者：
Huber, Wolfgang
miR-10b在胶质母细胞瘤干细胞中的致癌作用。
影响因子：
3.9
作者：
Guessous, Fadila;Alvarado-Velez, Melissa;Marcinkiewicz, Lukasz;Zhang, Ying;Kim, Jungeun;Heister, Simon;Kefas, Benjamin;Godlewski, Jakub;Schiff, David;Purow, Benjamin;Abounader, Roger
通讯作者：
Abounader, Roger