β-Catenin loss in hepatocytes promotes hepatocellular cancer after diethylnitrosamine and phenobarbital administration to mice.
β-Catenin loss in hepatocytes promotes hepatocellular cancer after diethylnitrosamine and phenobarbital administration to mice.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0039771
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Monga SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Awuah PK;Rhieu BH;Singh S;Misse A;Monga SP
肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见癌症。 β-连环蛋白是经典 Wnt 通路的中心协调者，也是一种已知的癌基因，在 HCC 发病机制中至关重要。在最初注射腹膜内 (IP) 二乙基亚硝胺 (DEN) 注射液 (5 µg/gm 体重) 作为肿瘤诱导剂后，给予含水 (0.05% w/v) 的苯巴比妥 (PB) 作为肿瘤促进剂，是研究小鼠 HCC 的常用模型。在此，九只 15 天雄性 β-连环蛋白敲除小鼠 (KO) 和 15 只野生型同窝对照小鼠 (WT) 接受 DEN/PB 治疗，并在八个月时检查肝脏肿瘤发生情况。矛盾的是，KO 中观察到明显更高的肿瘤负荷（p<0.05）。 KO 中的肿瘤呈 β-连环蛋白和谷氨酰胺合成酶阴性，并且 HGF/Met、EGFR 和 IGFR 信号传导不显着。在荷瘤 KO 小鼠中观察到 PDGFRα 及其配体 PDGF-CC 显着增加，导致磷酸酪氨酸-720-PDGFRα 增加（p<0.05）。同时，这些肝脏表现出细胞死亡、星状细胞活化、肝纤维化和细胞增殖增加。此外，PDGF-CC 显着诱导肝癌细胞增殖，尤其是在抑制 β-连环蛋白后。我们的研究还表明，WT C57BL/6 小鼠中使用的 DEN/PB 方案在肝癌发生过程中并未选择 β-catenin 基因突变。因此，DEN/PB 在肝脏中缺乏 β-连环蛋白的小鼠中增强 HCC 可能是由于它们无法调节细胞存活，从而通过 PDGFRα 激活导致纤维化和再生增强。 β-连环蛋白下调还使肝癌细胞对受体酪氨酸激酶更加敏感，因此可用于治疗。
Hepatocellular Carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer worldwide. β-Catenin, the central orchestrator of the canonical Wnt pathway and a known oncogene is paramount in HCC pathogenesis. Administration of phenobarbital (PB) containing water (0.05% w/v) as tumor promoter following initial injected intraperitoneal (IP) diethylnitrosamine (DEN) injection (5 µg/gm body weight) as a tumor inducer is commonly used model to study HCC in mice. Herein, nine fifteen-day male β-catenin knockout mice (KO) and fifteen wild-type littermate controls (WT) underwent DEN/PB treatment and were examined for hepatic tumorigenesis at eight months. Paradoxically, a significantly higher tumor burden was observed in KO (p<0.05). Tumors in KO were β-catenin and glutamine synthetase negative and HGF/Met, EGFR & IGFR signaling was unremarkable. A significant increase in PDGFRα and its ligand PDGF-CC leading to increased phosphotyrosine-720-PDGFRα was observed in tumor-bearing KO mice (p<0.05). Simultaneously, these livers displayed increased cell death, stellate cell activation, hepatic fibrosis and cell proliferation. Further, PDGF-CC significantly induced hepatoma cell proliferation especially following β-catenin suppression. Our studies also demonstrate that the utilized DEN/PB protocol in the WT C57BL/6 mice did not select for β-catenin gene mutations during hepatocarcinogenesis. Thus, DEN/PB enhanced HCC in mice lacking β-catenin in the liver may be due to their ineptness at regulating cell survival, leading to enhanced fibrosis and regeneration through PDGFRα activation. β-Catenin downregulation also made hepatoma cells more sensitive to receptor tyrosine kinases and thus may be exploited for therapeutics.
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过度表达丝氨酸 45 突变体 β-连环蛋白的小鼠加速肝再生和肝癌发生。
影响因子：
13.5
作者：
Nejak-Bowen, Kari N.;Thompson, Michael D.;Singh, Sucha;Bowen, William C., Jr.;Dar, Mohd Jamal;Khillan, Jaspal;Dai, Chunsun;Monga, Satdarshan P. S.
通讯作者：
Monga, Satdarshan P. S.
DOI：
10.1073/pnas.0409722102
发表时间：
2005-03-01
影响因子：
11.1
作者：
Campbell, JS;Hughes, SD;Fausto, N
通讯作者：
Fausto, N
影响因子：
10.4
作者：
GOLDFARB, S;PUGH, TD;HE, YZ
通讯作者：
HE, YZ
影响因子：
14.5
作者：
Nejak-Bowen KN;Monga SP
通讯作者：
Monga SP
影响因子：
6
作者：
Behari, Jaideep;Yeh, Tzu-Hsuan;Monga, Satdarshan P. S.
通讯作者：
Monga, Satdarshan P. S.