Next-generation genetic testing for retinitis pigmentosa.
Next-generation genetic testing for retinitis pigmentosa.
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DOI：
10.1002/humu.22045
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发表时间：
2012-06
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Scheffer, Hans
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Neveling, Kornelia;Collin, Rob W. J.;Gilissen, Christian;van Huet, Ramon A. C.;Visser, Linda;Kwint, Michael P.;Gijsen, Sabine J.;Zonneveld, Marijke N.;Wieskamp, Nienke;de Ligt, Joep;Siemiatkowska, Anna M.;Hoefsloot, Lies H.;Buckley, Michael F.;Kellner, Ulrich;Branham, Kari E.;den Hollander, Anneke I.;Hoischen, Alexander;Hoyng, Carel;Klevering, B. Jeroen;van den Born, L. Ingeborgh;Veltman, Joris A.;Cremers, Frans P. M.;Scheffer, Hans
色素性视网膜炎 (RP) 患者的分子诊断因极端的遗传和临床异质性而受到阻碍，迄今为止已知有 52 个致病基因。在这里，我们开发了一种全面的下一代测序 (NGS) 方法，用于 RP 的临床分子诊断。使用 NGS 对 100 名未经分子诊断的 RP 患者捕获并同时分析所有已知的遗传性视网膜疾病基因 (n = 111)。我们开发并验证了系统数据分析流程，以优先考虑和预测每位患者中发现的所有遗传变异的致病性，这使我们能够将每位患者的潜在致病变异数量从大约 1,200 个减少到 0 到 9 个。随后的分离分析和致病性的计算机预测对 36 名 RP 患者进行了分子诊断，其中包括 27 名隐性病例、6 名显性病例和 3 名 X 连锁病例。有趣的是，在 28 个具有致病突变的孤立病例中，至少有 3 个存在新生突变。这项研究证明了 NGS 在 RP 等遗传异质性疾病的分子诊断中的巨大潜力和临床实用性。从头显性突变似乎在孤立性 RP 患者中发挥着重要作用，对遗传咨询具有重大意义。
Molecular diagnostics for patients with retinitis pigmentosa (RP) has been hampered by extreme genetic and clinical heterogeneity, with 52 causative genes known to date. Here, we developed a comprehensive next-generation sequencing (NGS) approach for the clinical molecular diagnostics of RP. All known inherited retinal disease genes (n = 111) were captured and simultaneously analyzed using NGS in 100 RP patients without a molecular diagnosis. A systematic data analysis pipeline was developed and validated to prioritize and predict the pathogenicity of all genetic variants identified in each patient, which enabled us to reduce the number of potential pathogenic variants from approximately 1,200 to zero to nine per patient. Subsequent segregation analysis and in silico predictions of pathogenicity resulted in a molecular diagnosis in 36 RP patients, comprising 27 recessive, six dominant, and three X-linked cases. Intriguingly, De novo mutations were present in at least three out of 28 isolated cases with causative mutations. This study demonstrates the enormous potential and clinical utility of NGS in molecular diagnosis of genetically heterogeneous diseases such as RP. De novo dominant mutations appear to play a significant role in patients with isolated RP, having major implications for genetic counselling.
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影响因子：
9.8
作者：
Bandah-Rozenfeld, Dikla;Collin, Rob W. J.;den Hollander, Anneke I.
通讯作者：
den Hollander, Anneke I.
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4.4
作者：
Bowne, Sara J.;Sullivan, Lori S.;Daiger, Stephen P.
通讯作者：
Daiger, Stephen P.
影响因子：
4.4
作者：
Littink, Karin W.;Pott, Jan-Willem R.;den Hollander, Anneke I.
通讯作者：
den Hollander, Anneke I.
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作者：
Hoischen, Alexander;van Bon, Bregje W. M.;Veltman, Joris A.
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Veltman, Joris A.
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作者：
Berger, Wolfgang;Kloeckener-Gruissem, Barbara;Neidhardt, John
通讯作者：
Neidhardt, John