Comprehensive synergy mapping links a BAF- and NSL-containing "supercomplex" to the transcriptional silencing of HIV-1.
Comprehensive synergy mapping links a BAF- and NSL-containing "supercomplex" to the transcriptional silencing of HIV-1.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.113055
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发表时间：
2023-09-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
宿主抑制因子介导HIV潜伏期，但它们如何相互作用使病毒沉默尚不清楚。在这里，我们开发了“重复富集和验证CRISPRi靶标的协同作用（反应）”，以探测基因组中HIV转录抑制因子之间的协同作用。使用8种已知宿主阻遏物作为查询，我们确定了涉及11种阻遏物的32种协同作用，包括BCL7C、KANSL2和SIRT2。这三种蛋白的过表达可减少接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者的Jurkat T细胞和CD4 T细胞中的HIV再激活。我们发现含有bcl7c的BAF复合体和含有kansl2的NSL复合体形成了一个“超复合体”，增加了HIV长末端重复序列（LTR）的抑制性组蛋白乙酰化，并使其被乙酰赖氨酸读取器Brd4的短变体占用。总之，我们为定义基因组范围内的基因协同作用提供了一个经过验证的平台，并且BAF-NSL“超复合体”代表了在停止抗逆转录病毒治疗后克服HIV反弹的潜在靶点。Li等人开发了一种全基因组筛选，反应，以识别协同抑制HIV的基因。他们发现了涉及11种抑制因子的32种协同作用，包括BCL7C、KANSL2和SIRT2。这些蛋白的过度表达减少了细胞中的HIV再激活。BCL7C和KANSL2是BAF-NSL“超复合体”的一部分，通过组蛋白乙酰化和Brd4S抑制HIV。
Host repressors mediate HIV latency, but how they interactively silence the virus remains unclear. Here, we develop “reiterative enrichment and authentication of CRISPRi targets for synergies (REACTS)” to probe the genome for synergies between HIV transcription repressors. Using eight known host repressors as queries, we identify 32 synergies involving eleven repressors, including BCL7C, KANSL2, and SIRT2. Overexpression of these three proteins reduces HIV reactivation in Jurkat T cells and in CD4 T cells from people living with HIV on antiretroviral therapy (ART). We show that the BCL7C-containing BAF complex and the KANSL2-containing NSL complex form a “supercomplex” that increases inhibitory histone acetylation of the HIV long-terminal repeat (LTR) and its occupancy by the short variant of the acetyllysine reader Brd4. Collectively, we provide a validated platform for defining gene synergies genome wide, and the BAF-NSL “supercomplex” represents a potential target for overcoming HIV rebound after ART cessation. Li et al. develop a genome-wide screen, REACTS, to identify genes synergistically repressing HIV. They find 32 synergies involving eleven repressors, including BCL7C, KANSL2, and SIRT2. Overexpressing these proteins reduces HIV reactivation in cells. BCL7C and KANSL2 are part of a BAF-NSL “supercomplex” inhibiting HIV via histone acetylation and Brd4S.
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