Targeting the IGF1R Pathway in Breast Cancer Using Antisense lncRNA-Mediated Promoter cis Competition.
Targeting the IGF1R Pathway in Breast Cancer Using Antisense lncRNA-Mediated Promoter cis Competition.
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利用反义 lncRNA 介导的启动子顺式竞争靶向乳腺癌中的 IGF1R 通路
DOI：
10.1016/j.omtn.2018.04.013
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发表时间：
2018-09-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hu JF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pian L;Wen X;Kang L;Li Z;Nie Y;Du Z;Yu D;Zhou L;Jia L;Chen N;Li D;Zhang S;Li W;Hoffman AR;Sun J;Cui J;Hu JF
异常胰岛素样生长因子I受体（IGF 1 R）信号通路是癌症药物治疗的公认靶点。基因内反义长链非编码RNA（lncRNA）IRAIN是一种假定的肿瘤抑制因子，在乳腺癌细胞中下调，而IGF 1 R过表达，导致IGF 1 R/IRAIN比率异常，促进肿瘤生长。为了精确地靶向这一途径，我们开发了一种“反义lncRNA介导的基因内顺式竞争”（ALIC）方法来治疗性地纠正乳腺癌细胞中升高的IGF 1 R/IRAIN偏倚。我们使用CRISPR-Cas9基因编辑靶向IRAIN反义lncRNA的弱启动子，并显示在靶向克隆中，反义lncRNA的基因内激活与IGF 1 R正义mRNA的启动子顺式竞争。值得注意的是，IGF 1 R/IRAIN转录的正常化抑制了乳腺癌细胞中的IGF 1 R信号通路，减少了细胞增殖、肿瘤球形成、迁移和侵袭。使用“核RNA逆转录相关陷阱”测序，我们发现了一个IRAIN lncRNA特异性相互作用组，其中包含参与细胞转移、信号传导途径和细胞永生化的基因靶点。这些数据表明，乳腺癌细胞中异常上调的IGF 1 R可以通过顺式转录竞争精确靶向，从而为开发新型精准医学疗法中靶向疾病基因提供了有用的策略。
Aberrant insulin-like growth factor I receptor (IGF1R) signaling pathway serves as a well-established target for cancer drug therapy. The intragenic antisense long noncoding RNA (lncRNA) IRAIN, a putative tumor suppressor, is downregulated in breast cancer cells, while IGF1R is overexpressed, leading to an abnormal IGF1R/IRAIN ratio that promotes tumor growth. To precisely target this pathway, we developed an “antisense lncRNA-mediated intragenic cis competition” (ALIC) approach to therapeutically correct the elevated IGF1R/IRAIN bias in breast cancer cells. We used CRISPR-Cas9 gene editing to target the weak promoter of IRAIN antisense lncRNA and showed that in targeted clones, intragenic activation of the antisense lncRNA potently competed in cis with the promoter of the IGF1R sense mRNA. Notably, the normalization of IGF1R/IRAIN transcription inhibited the IGF1R signaling pathway in breast cancer cells, decreasing cell proliferation, tumor sphere formation, migration, and invasion. Using “nuclear RNA reverse transcription-associated trap” sequencing, we uncovered an IRAIN lncRNA-specific interactome containing gene targets involved in cell metastasis, signaling pathways, and cell immortalization. These data suggest that aberrantly upregulated IGF1R in breast cancer cells can be precisely targeted by cis transcription competition, thus providing a useful strategy to target disease genes in the development of novel precision medicine therapies.
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影响因子：
7
作者：
Harrow J;Frankish A;Gonzalez JM;Tapanari E;Diekhans M;Kokocinski F;Aken BL;Barrell D;Zadissa A;Searle S;Barnes I;Bignell A;Boychenko V;Hunt T;Kay M;Mukherjee G;Rajan J;Despacio-Reyes G;Saunders G;Steward C;Harte R;Lin M;Howald C;Tanzer A;Derrien T;Chrast J;Walters N;Balasubramanian S;Pei B;Tress M;Rodriguez JM;Ezkurdia I;van Baren J;Brent M;Haussler D;Kellis M;Valencia A;Reymond A;Gerstein M;Guigó R;Hubbard TJ
通讯作者：
Hubbard TJ
通过CRISPR/CAS9基因组编辑对啮齿动物的人类疾病进行建模。
DOI：
10.1007/s00335-017-9703-x
发表时间：
2017-08
期刊：
Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society
影响因子：
--
作者：
Birling MC;Herault Y;Pavlovic G
通讯作者：
Pavlovic G
DOI：
10.3324/haematol.2009.010785
发表时间：
2010-03-01
期刊：
HAEMATOLOGICA-THE HEMATOLOGY JOURNAL
影响因子：
--
作者：
Chapuis, Nicolas;Tamburini, Jerome;Bouscary, Didier
通讯作者：
Bouscary, Didier
在12个小鼠组织中基因调节中增强子RNA的全基因组分析。
影响因子：
4.6
作者：
Cheng JH;Pan DZ;Tsai ZT;Tsai HK
通讯作者：
Tsai HK
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
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