Cyclic AMP-mediated cyst expansion.
Cyclic AMP-mediated cyst expansion.
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DOI：
10.1016/j.bbadis.2010.11.005
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发表时间：
2011-10
影响因子：
6.2
通讯作者：
Wallace, Darren P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wallace, Darren P.
在多囊肾病(PKD)中，细胞内cAMP通过刺激壁上皮细胞增殖和跨上皮液分泌促进囊壁扩大。CAMP在PKD中的增殖作用是独特的，因为cAMP在正常肾上皮细胞中是抗有丝分裂的。这种对cAMP增殖反应的表型差异似乎涉及cAMP和钙离子向B-Raf信号转导之间的串扰，B-Raf是MEK/ERK通路上游的一种激酶。在正常细胞中，B-Raf被Akt(蛋白激酶B)抑制，Akt(蛋白激酶B)是一种钙依赖的激酶，阻止ERK的cAMP激活和细胞增殖。在PKD细胞中，由于PKD基因突变导致的细胞内钙稳态的破坏，解除了Akt对B-Raf的抑制，允许cAMP刺激B-Raf、ERK和细胞增殖。囊性细胞的液体分泌是由cAMP依赖的跨上皮细胞CL-−分泌驱动的，涉及心尖部囊性纤维化跨膜电导调节器--CL-−通道。本文综述了目前对cAMP依赖的囊性扩张的认识，主要集中在细胞增殖和依赖Cl-−的液体分泌方面，并讨论了抑制肾cAMP产生及其对囊性扩大的下游影响的潜在治疗方法。
In polycystic kidney disease (PKD), intracellular cAMP promotes cyst enlargement by stimulating mural epithelial cell proliferation and transepithelial fluid secretion. The proliferative effect of cAMP in PKD is unique in that cAMP is anti-mitogenic in normal renal epithelial cells. This phenotypic difference in the proliferative response to cAMP appears to involve cross-talk between cAMP and Ca2+ signaling to B-Raf, a kinase upstream of the MEK/ERK pathway. In normal cells, B-Raf is repressed by Akt (protein kinase B), a Ca2+-dependent kinase, preventing cAMP activation of ERK and cell proliferation. In PKD cells, disruption of intracellular Ca2+ homeostasis due to mutations in the PKD genes relieves Akt inhibition of B-Raf, allowing cAMP stimulation of B-Raf, ERK and cell proliferation. Fluid secretion by cystic cells is driven by cAMP-dependent transepithelial Cl− secretion involving apical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl− channels. This review summarizes the current knowledge of cAMP-dependent cyst expansion, focusing on cell proliferation and Cl−-dependent fluid secretion, and discusses potential therapeutic approaches to inhibit renal cAMP production and its downstream effects on cyst enlargement.
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