Dickkopf-1 promotes hematopoietic regeneration via direct and niche-mediated mechanisms.
Dickkopf-1 promotes hematopoietic regeneration via direct and niche-mediated mechanisms.
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DOI：
10.1038/nm.4251
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发表时间：
2017-01
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Chute JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Himburg HA;Doan PL;Quarmyne M;Yan X;Sasine J;Zhao L;Hancock GV;Kan J;Pohl KA;Tran E;Chao NJ;Harris JR;Chute JP
骨系细胞在骨髓抑制后调节造血干细胞（HSC）再生中的作用尚不清楚。在这里，我们发现，在小鼠 osterix（Osx，也称为 Sp7 转录因子 7）表达细胞中删除促凋亡基因 Bak 和 Bax 可促进全身照射后 HSC 再生和造血辐射保护。这些小鼠的骨髓 (BM) 蛋白 dickkopf-1 (Dkk1) 水平增加，该蛋白是在表达 Osx 的 BM 细胞中产生的。在体外用 Dkk1 治疗受辐射的 HSC 可以增加长期重新增殖的 HSC 和祖细胞的恢复，并且对受辐射的小鼠全身施用 Dkk1 可以增加造血恢复并提高生存率。相反，在成年小鼠表达 Osx 的细胞中诱导删除 Dkk1 的一个等位基因会抑制辐射后骨髓干细胞和祖细胞以及全血细胞计数的恢复。 Dkk1 通过对 HSC 的直接作用（其中 Dkk1 处理降低线粒体活性氧水平并抑制衰老）和对 BM 内皮细胞的间接作用（其中 Dkk1 处理诱导表皮生长因子（EGF）分泌）促进造血再生。因此，阻断 EGF 受体可部分消除 Dkk1 介导的造血恢复。这些数据将 Dkk1 确定为造血再生的调节因子，并证明 BM 骨系细胞和内皮细胞之间的旁分泌串扰在调节损伤后的造血重建中。
The role of osteolineage cells in regulating hematopoietic stem cell (HSC) regeneration following myelosuppression is not well understood. Here we show that deletion of the pro-apoptotic genes Bak and Bax in osterix (Osx, also known as Sp7 transcription factor 7)-expressing cells in mice promotes HSC regeneration and hematopoietic radioprotection following total body irradiation. These mice showed increased bone marrow (BM) levels of the protein dickkopf-1 (Dkk1), which was produced in Osx-expressing BM cells. Treatment of irradiated HSCs with Dkk1 in vitro increased the recovery of both long-term repopulating HSCs and progenitor cells, and systemic administration of Dkk1 to irradiated mice increased hematopoietic recovery and improved survival. Conversely, inducible deletion of one allele of Dkk1 in Osx-expressing cells in adult mice inhibited the recovery of BM stem and progenitor cells and of complete blood counts following irradiation. Dkk1 promoted hematopoietic regeneration via both direct effects on HSCs, in which treatment with Dkk1 decreased the levels of mitochondrial reactive oxygen species and suppressed senescence, and indirect effects on BM endothelial cells, in which treatment with Dkk1 induced epidermal growth factor (EGF) secretion. Accordingly, blockade of the EGF receptor partially abrogated Dkk1-mediated hematopoietic recovery. These data identify Dkk1 as a regulator of hematopoietic regeneration and demonstrate paracrine cross-talk between BM osteolineage cells and endothelial cells in regulating hematopoietic reconstitution following injury.
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