Enhancers compete with a long non-coding RNA for regulation of the Kcnq1 domain.
Enhancers compete with a long non-coding RNA for regulation of the Kcnq1 domain.
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DOI：
10.1093/nar/gku1324
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发表时间：
2015-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Engel N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schultz BM;Gallicio GA;Cesaroni M;Lupey LN;Engel N
印迹Kcnq1结构域包含在Kcnq1的内含子11中的差异甲基化区域（KvDMR）。Kcnq1ot 1非编码RNA从未甲基化的父本KvDMR中以反义方向出现，导致邻近基因的顺式阻遏。KvDMR包括Kcnq1ot 1启动子、CTCF位点和其他DNA元件，其对内源性结构域调控的单独贡献尚不清楚。我们发现，父系遗传的最小Kcnq1ot1启动子的缺失解抑制上游Cdkn1c基因。令人惊讶的是，Kcnq1ot1转录本继续从替代位点出现，这表明沉默不依赖于ncRNA，而是依赖于启动子序列。Kcnq1ot在心脏发生过程中的详细分析表明，大量的染色质重组与不连续的RNA生产在野生型和突变小鼠，与印记的损失相一致。我们发现CTCF结合KvDMR的甲基化和未甲基化等位基因。此外，我们报告了众多的增强子内的Kcnq1ot 1区域，并提出了一种新的心脏增强子从事Kcnq1表达的构象动力学。我们的研究结果对组织特异性印迹模式以及转录机制如何竞争以最大化重要基因的表达具有重要意义，此外还改变了我们对长ncRNA在调节该印迹结构域中的作用的看法。
The imprinted Kcnq1 domain contains a differentially methylated region (KvDMR) in intron 11 of Kcnq1. The Kcnq1ot1 non-coding RNA emerges from the unmethylated paternal KvDMR in antisense direction, resulting in cis-repression of neighboring genes. The KvDMR encompasses the Kcnq1ot1 promoter, CTCF sites and other DNA elements, whose individual contribution to regulation of the endogenous domain is unknown. We find that paternal inheritance of a deletion of the minimal Kcnq1ot1 promoter derepresses the upstream Cdkn1c gene. Surprisingly, Kcnq1ot1 transcripts continue to emerge from alternative sites, evidence that silencing depends, not on the ncRNA, but on the promoter sequence. Detailed analyses of Kcnq1ot during cardiogenesis show substantial chromatin reorganization coinciding with discontinuous RNA production in both wild-type and mutant mice, with loss of imprinting. We show that CTCF binds to both methylated and unmethylated alleles of the KvDMR. Furthermore, we report a multitude of enhancers within the Kcnq1ot1 region, and present conformational dynamics of a novel heart enhancer engaged in Kcnq1 expression. Our results have important implications on tissue-specific imprinting patterns and how transcriptional mechanisms compete to maximize the expression of vital genes, in addition to shifting our perception on the role of the long ncRNA in regulating this imprinted domain.
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DOI：
10.1073/pnas.1016959108
发表时间：
2011-04-05
影响因子：
11.1
作者：
He, Aibin;Kong, Sek Won;Pu, William T.
通讯作者：
Pu, William T.
影响因子：
4.5
作者：
Korostowski L;Sedlak N;Engel N
通讯作者：
Engel N
影响因子：
3.6
作者：
Kochilas, LK;Li, J;Epstein, JA
通讯作者：
Epstein, JA
影响因子：
30.8
作者：
Engel, N;West, AG;Bartolomei, MS
通讯作者：
Bartolomei, MS
影响因子：
4.8
作者：
Kanduri, C;Fitzpatrick, G;Ohlsson, R
通讯作者：
Ohlsson, R