MutT Homolog 1 (MTH1) maintains multiple KRAS-driven pro-malignant pathways.
MutT Homolog 1 (MTH1) maintains multiple KRAS-driven pro-malignant pathways.
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致癌性RAS促进活性氧（ROS）的产生，其介导促恶性信号传导，但也可触发DNA损伤诱导的肿瘤抑制。因此，RAS驱动的肿瘤细胞需要氧化还原保护机制来减轻ROS的破坏性方面。在这里，我们表明，MutT同源物1（MTH 1），哺乳动物8-oxodGTdR，消毒的核苷酸池中的氧化损伤，是重要的维持几个KRAS驱动的促恶性性状在非小细胞肺癌（NSCLC）模型。KRAS突变型NSCLC细胞中的MTH 1抑制损害增殖和异种移植肿瘤形成。此外，MTH 1水平调节KRAS诱导的永生化肺上皮细胞的转化。MTH 1表达被致癌KRAS上调，并与NSCLC人类肿瘤中的高KRAS水平呈正相关。在分子水平上，在p53感受态KRAS突变细胞中，MTH 1缺失引起DNA损伤并诱导癌基因诱导的衰老（OIS）。在p53非功能性KRAS突变细胞中，MTH 1抑制不会产生DNA损伤，但会诱导增殖率降低和KRAS表达水平的适应性降低。因此，MTH 1不仅能够避免氧化性DNA损伤及其后果，而且还可以作为分子变阻器，用于将癌基因表达维持在最佳水平。因此，我们的研究结果表明MTH 1是致癌KRAS相关恶性肿瘤的一种新的关键成分，其抑制可能在KRAS驱动的肿瘤中产生显著的肿瘤抑制结果。
Oncogenic RAS promotes production of reactive oxygen species (ROS), which mediate pro-malignant signaling but can also trigger DNA damage-induced tumor suppression. Thus RAS-driven tumor cells require redox-protective mechanisms to mitigate the damaging aspects of ROS. Here we show that MutT Homolog 1 (MTH1), the mammalian 8-oxodGTPase that sanitizes oxidative damage in the nucleotide pool, is important for maintaining several KRAS-driven pro-malignant traits in a nonsmall cell lung carcinoma (NSCLC) model. MTH1 suppression in KRAS-mutant NSCLC cells impairs proliferation and xenograft tumor formation. Furthermore, MTH1 levels modulate KRAS-induced transformation of immortalized lung epithelial cells. MTH1 expression is upregulated by oncogenic KRAS and correlates positively with high KRAS levels in NSCLC human tumors. At a molecular level, in p53-competent KRAS-mutant cells, MTH1 loss provokes DNA damage and induction of oncogene-induced senescence (OIS). In p53-nonfunctional KRAS-mutant cells, MTH1 suppression does not produce DNA damage but induces a reduced proliferative rate and an adaptive decrease in KRAS expression levels. Thus, MTH1 not only enables evasion of oxidative DNA damage and its consequences but can also function as a molecular rheostat for maintaining oncogene expression at optimal levels. Accordingly, our results indicate MTH1 is a novel and critical component of oncogenic KRAS-associated malignancy and its inhibition is likely to yield significant tumor-suppressive outcomes in KRAS-driven tumors.
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影响因子：
64.8
作者：
Di Micco, Raffaella;Fumagalli, Marzia;di Fagagna, Fabrizio d'Adda
通讯作者：
di Fagagna, Fabrizio d'Adda
影响因子：
4.1
作者：
Cho, William C. S.;Chow, Andrew S. C.;Au, Joseph S. K.
通讯作者：
Au, Joseph S. K.
影响因子：
4.8
作者：
Lee, AC;Fenster, BE;Finkel, T
通讯作者：
Finkel, T
DOI：
10.1073/pnas.92.20.9363
发表时间：
1995-09-26
影响因子：
11.1
作者：
DIMRI, GP;LEE, XH;CAMPISI, J
通讯作者：
CAMPISI, J
DOI：
10.1016/j.mrfmmm.2011.02.009
发表时间：
2011-05-10
影响因子：
2.3
作者：
Janik, Justyna;Swoboda, Maja;Speina, Elzbieta
通讯作者：
Speina, Elzbieta