Interactions of phosphatase and tensin homologue (PTEN) proteins with phosphatidylinositol phosphates: insights from molecular dynamics simulations of PTEN and voltage sensitive phosphatase.
Interactions of phosphatase and tensin homologue (PTEN) proteins with phosphatidylinositol phosphates: insights from molecular dynamics simulations of PTEN and voltage sensitive phosphatase.
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DOI：
10.1021/bi5000299
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发表时间：
2014-03-25
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Sansom MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kalli AC;Devaney I;Sansom MS
磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 和玻璃海鞘电压敏感磷酸酶 (Ci-VSP) 都是含有 C2 结构域的磷脂酰肌醇磷酸 (PIP) 磷酸酶。 PTEN 是一种肿瘤抑制蛋白，在哺乳动物细胞膜上充当 PIP3 的磷酸酶。它包含两个主要结构域：磷酸酶结构域 (PD) 和 C2 结构域。尽管有详细的结构和功能表征，但对其与含有 PIP 的脂质双层相互作用的机制知之甚少。 Ci-VSP 由 N 端跨膜电压传感器结构域和 C 端 PTEN 结构域组成，后者又包含 PD 和 C2 结构域。 Ci-VSP 的 PTEN 结构域与膜相互作用的性质尚未明确。我们使用多尺度分子动力学模拟来定义 PTEN 以及 Ci-VSP PTEN 结构域与含有 PIP 的脂质双层的相互作用机制。我们的结果提出了 PTEN 与此类双层关联的新机制，其中蛋白质和双层最初由静电驱动的相遇，随后蛋白质重新定向以优化其与膜中 PIP 分子的相互作用。尽管 PIP3 分子与 PTEN 的活性位点附近结合，但我们的模拟表明，可能需要蛋白质进一步的构象变化才能发生催化有效的结合。 Ci-VSP 与膜的相互作用方向与 PTEN 相当，但直接与含有 PIP 的膜结合，无需随后的重新定向步骤。同样，PIP3 与 Ci-VSP PD 的活性位点附近结合，但不是以催化生产方式。 Ci-VSP 与双层的相互作用诱导 PIP 分子在蛋白质周围聚集。
The phosphatase and tensin homologue (PTEN) and the Ciona intestinalis voltage sensitive phosphatase (Ci-VSP) are both phosphatidylinositol phosphate (PIP) phosphatases that contain a C2 domain. PTEN is a tumor suppressor protein that acts as a phosphatase on PIP3 in mammalian cell membranes. It contains two principal domains: a phosphatase domain (PD) and a C2 domain. Despite detailed structural and functional characterization, less is known about its mechanism of interaction with PIP-containing lipid bilayers. Ci-VSP consists of an N-terminal transmembrane voltage sensor domain and a C-terminal PTEN domain, which in turn contains a PD and a C2 domain. The nature of the interaction of the PTEN domain of Ci-VSP with membranes has not been well established. We have used multiscale molecular dynamics simulations to define the interaction mechanisms of PTEN and of the Ci-VSP PTEN domains with PIP-containing lipid bilayers. Our results suggest a novel mechanism of association of the PTEN with such bilayers, in which an initial electrostatics-driven encounter of the protein and bilayer is followed by reorientation of the protein to optimize its interactions with PIP molecules in the membrane. Although a PIP3 molecule binds close to the active site of PTEN, our simulations suggest a further conformational change of the protein may be required for catalytically productive binding to occur. Ci-VSP interacted with membranes in an orientation comparable to that of PTEN but bound directly to PIP-containing membranes without a subsequent reorientation step. Again, PIP3 bound close to the active site of the Ci-VSP PD, but not in a catalytically productive manner. Interactions of Ci-VSP with the bilayer induced clustering of PIP molecules around the protein.
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