Comparative effects of CFTR modulators on phagocytic, metabolic and inflammatory profiles of CF and nonCF macrophages.
Comparative effects of CFTR modulators on phagocytic, metabolic and inflammatory profiles of CF and nonCF macrophages.
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DOI：
10.1038/s41598-023-38300-9
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发表时间：
2023-07-25
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ashare, Alix
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aridgides, Daniel S.;Mellinger, Diane L.;Gwilt, Lorraine L.;Hampton, Thomas H.;Mould, Dallas L.;Hogan, Deborah A.;Ashare, Alix
巨噬细胞功能障碍在囊性纤维化（CF）中有很好的描述，可能有助于细菌在肺中的持续存在。CF巨噬细胞功能障碍是否与巨噬细胞中的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）直接相关，还是慢性炎症和粘膜静止的间接后果，这是一个持续争论的主题。在上皮细胞中恢复CFTR功能的CFTR调节剂可改善CF单核细胞的炎症反应，但其对巨噬细胞的直接作用尚不清楚。为了解决这一知识差距，我们测量了从CF F508del纯合受试者和非CF对照中分离的单核细胞源性巨噬细胞（MDM）对典型CF病原体铜绿假单胞菌的吞噬、代谢和细胞因子表达。出乎意料的是，我们发现CFTR调节剂在CF和非CF队列中都增强了吞噬作用。CFTR三重调节剂也抑制MDM线粒体功能，与MDM激活一致。在人类研究中，CFTR调节剂降低了血清炎症细胞因子水平，而在我们的系统中，调节剂没有改变细胞因子的分泌。因此，我们的研究表明，调节剂诱导的代谢作用可能促进CF和非CF单核细胞来源的巨噬细胞的细菌清除。
Macrophage dysfunction has been well-described in Cystic Fibrosis (CF) and may contribute to bacterial persistence in the lung. Whether CF macrophage dysfunction is related directly to Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) in macrophages or an indirect consequence of chronic inflammation and mucostasis is a subject of ongoing debate. CFTR modulators that restore CFTR function in epithelial cells improve global CF monocyte inflammatory responses but their direct effects on macrophages are less well understood. To address this knowledge gap, we measured phagocytosis, metabolism, and cytokine expression in response to a classical CF pathogen, Pseudomonas aeruginosa in monocyte-derived macrophages (MDM) isolated from CF F508del homozygous subjects and nonCF controls. Unexpectedly, we found that CFTR modulators enhanced phagocytosis in both CF and nonCF cohorts. CFTR triple modulators also inhibited MDM mitochondrial function, consistent with MDM activation. In contrast to studies in humans where CFTR modulators decreased serum inflammatory cytokine levels, modulators did not alter cytokine secretion in our system. Our studies therefore suggest modulator induced metabolic effects may promote bacterial clearance in both CF and nonCF monocyte-derived macrophages.
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DOI：
10.1183/13993003.00725-2022
发表时间：
2023-04
期刊：
The European respiratory journal
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1016/j.jcf.2020.10.006
发表时间：
2021-07
期刊：
Journal of cystic fibrosis : official journal of the European Cystic Fibrosis Society
影响因子：
--
作者：
Hamilton K;Krause K;Badr A;Daily K;Estfanous S;Eltobgy M;Khweek AA;Anne MNK;Carafice C;Baetzhold D;Tonniges JR;Zhang X;Gavrilin MA;Parinandi NL;Amer AO
通讯作者：
Amer AO
影响因子：
4.6
作者：
Shrestha CL;Zhang S;Wisniewski B;Häfner S;Elie J;Meijer L;Kopp BT
通讯作者：
Kopp BT
影响因子：
168.9
作者：
Heijerman, Harry G. M.;McKone, Edward F.;Mccoy, Karen S.
通讯作者：
Mccoy, Karen S.
DOI：
10.1164/rccm.202106-1426oc
发表时间：
2022-04-01
影响因子：
24.7
作者：
Gabillard-Lefort, Claudie;Casey, Michelle;Reeves, Emer P.
通讯作者：
Reeves, Emer P.