GATOR1-dependent recruitment of FLCN-FNIP to lysosomes coordinates Rag GTPase heterodimer nucleotide status in response to amino acids.
GATOR1-dependent recruitment of FLCN-FNIP to lysosomes coordinates Rag GTPase heterodimer nucleotide status in response to amino acids.
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DOI：
10.1083/jcb.201712177
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发表时间：
2018-08-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ferguson SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meng J;Ferguson SM
大量溶酶体定位蛋白控制mTORC1信号传导。Rag鸟苷三磷酸酶（GTPase）异源二聚体通过将mTORC1招募到溶酶体在这一途径中发挥核心作用。孟和Ferguson揭示了肿瘤抑制因子卵泡蛋白如何协调Rag GTPase异源二聚体中的核苷酸状态。卵泡蛋白（FLCN）是一种肿瘤抑制因子，通过调节Rag鸟苷三磷酸酶来协调细胞对氨基酸可用性变化的反应。在氨基酸饥饿期间，FLCN被招募到溶酶体中，在那里它与RagA/B相互作用，作为与FLCN相互作用蛋白（FNIPs）的异二聚体复合物。FLCN-FNIP异源二聚体也对RagC/D具有gtpase激活蛋白（GAP）活性。这些性质提出了两个重要的问题。首先，氨基酸可用性是如何调节FLCN溶酶体丰度的？其次，FLCN溶酶体定位、RagA/B相互作用和RagC/D GAP活性之间的关系是什么？在这项研究中，我们发现RagA/B核苷酸状态决定了FLCN-FNIP1向溶酶体的募集。饥饿诱导的FLCN-FNIP溶酶体定位需要GAP对Rags 1 （GATOR1）的活性，该GAP将RagA/B转化为鸟苷二磷酸（GDP）结合状态。这使得FLCN-FNIP向溶酶体的募集受到GATOR1上游氨基酸传感器的控制。通过结合RagA/BGDP并作用于RagC/D， FLCN-FNIP可以协调Rag异源二聚体亚基之间的核苷酸状态，以响应氨基酸可用性的变化。
A large number of lysosome-localized proteins control mTORC1 signaling. Rag guanosine triphosphatase (GTPase) heterodimers play a central role in this pathway by recruiting mTORC1 to lysosomes. Meng and Ferguson reveal how folliculin, a tumor suppressor, coordinates nucleotide states within Rag GTPase heterodimers. Folliculin (FLCN) is a tumor suppressor that coordinates cellular responses to changes in amino acid availability via regulation of the Rag guanosine triphosphatases. FLCN is recruited to lysosomes during amino acid starvation, where it interacts with RagA/B as a heterodimeric complex with FLCN-interacting proteins (FNIPs). The FLCN–FNIP heterodimer also has GTPase-activating protein (GAP) activity toward RagC/D. These properties raised two important questions. First, how is amino acid availability sensed to regulate lysosomal abundance of FLCN? Second, what is the relationship between FLCN lysosome localization, RagA/B interactions, and RagC/D GAP activity? In this study, we show that RagA/B nucleotide status determines the FLCN–FNIP1 recruitment to lysosomes. Starvation-induced FLCN–FNIP lysosome localization requires GAP activity toward Rags 1 (GATOR1), the GAP that converts RagA/B to the guanosine diphosphate (GDP)-bound state. This places FLCN–FNIP recruitment to lysosomes under the control of amino acid sensors that act upstream of GATOR1. By binding to RagA/BGDP and acting on RagC/D, FLCN–FNIP can coordinate nucleotide status between Rag heterodimer subunits in response to changes in amino acid availability.
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影响因子：
8.8
作者：
Chantranupong L;Wolfson RL;Orozco JM;Saxton RA;Scaria SM;Bar-Peled L;Spooner E;Isasa M;Gygi SP;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
影响因子：
7.3
作者：
Martina JA;Diab HI;Lishu L;Jeong-A L;Patange S;Raben N;Puertollano R
通讯作者：
Puertollano R
DOI：
10.1083/jcb.201209135
发表时间：
2013-02-18
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Martina JA;Puertollano R
通讯作者：
Puertollano R
影响因子：
3.3
作者：
Amick J;Roczniak-Ferguson A;Ferguson SM
通讯作者：
Ferguson SM
影响因子：
4
作者：
Baldassari, Sara;Licchetta, Laura;Pippucci, Tommaso
通讯作者：
Pippucci, Tommaso