Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha.
Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha.
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DOI：
10.1083/jcb.153.5.1011
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发表时间：
2001-05-28
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ron D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Novoa I;Zeng H;Harding HP;Ron D
真核翻译起始因子 2 (eIF2α) 的 α 亚基在丝氨酸 51 上的磷酸化将一般翻译抑制与未折叠蛋白反应中 ATF4、CHOP 和 BiP 等应激诱导基因的激活结合起来。我们试图通过筛选重组逆转录病毒库中抑制 CHOP::GFP 报告基因表达的克隆来鉴定在这种磷酸化 eIF2α 依赖性信号通路中活跃的新基因。编码生长停滞和 DNA 损伤基因 (GADD)34 的 COOH 末端的逆转录病毒，也称为 MYD116（Fornace, A.J.、D.W. Neibert、M.C. Hollander、J.D. Luethy、M. Papathanasiou、J. Fragoli 和 N.J. Holbrook. 1989. Mol. Cell. Biol. 9:4196–4203；Lord K.A.、B. Hoffman-Lieberman 和 D.A. Lieberman，1990 年《核酸研究》18：2823），经分离发现它可以通过内质网中的蛋白质折叠和氨基酸剥夺来减弱 CHOP（也称为 GADD153）的激活。尽管同源应激诱导型 eIF2α 激酶 PERK（也称为 PEK）和 GCN2 活性正常，但在 GADD34 过表达细胞中磷酸化 eIF2α 水平显着降低。 GADD34 与蛋白磷酸酶 1 (PP1c) 催化亚基形成复合物，在体外特异性促进 eIF2α 去磷酸化。干扰与 PP1c 相互作用的突变阻止了 eIF2α 的去磷酸化，并阻止了 GADD34 对 CHOP 的减弱。 GADD34 的表达是应激依赖性的，并且在 PERK−/− 和 GCN2−/− 细胞中不存在。这些发现表明 GADD34 介导的 eIF2α 去磷酸化处于负反馈环路中，抑制应激诱导的基因表达，并可能促进未折叠蛋白反应中翻译抑制的恢复。
Phosphorylation of the α subunit of eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2α) on serine 51 integrates general translation repression with activation of stress-inducible genes such as ATF4, CHOP, and BiP in the unfolded protein response. We sought to identify new genes active in this phospho-eIF2α–dependent signaling pathway by screening a library of recombinant retroviruses for clones that inhibit the expression of a CHOP::GFP reporter. A retrovirus encoding the COOH terminus of growth arrest and DNA damage gene (GADD)34, also known as MYD116 (Fornace, A.J., D.W. Neibert, M.C. Hollander, J.D. Luethy, M. Papathanasiou, J. Fragoli, and N.J. Holbrook. 1989. Mol. Cell. Biol. 9:4196–4203; Lord K.A., B. Hoffman-Lieberman, and D.A. Lieberman. 1990. Nucleic Acid Res. 18:2823), was isolated and found to attenuate CHOP (also known as GADD153) activation by both protein malfolding in the endoplasmic reticulum, and amino acid deprivation. Despite normal activity of the cognate stress-inducible eIF2α kinases PERK (also known as PEK) and GCN2, phospho-eIF2α levels were markedly diminished in GADD34-overexpressing cells. GADD34 formed a complex with the catalytic subunit of protein phosphatase 1 (PP1c) that specifically promoted the dephosphorylation of eIF2α in vitro. Mutations that interfered with the interaction with PP1c prevented the dephosphorylation of eIF2α and blocked attenuation of CHOP by GADD34. Expression of GADD34 is stress dependent, and was absent in PERK−/− and GCN2−/− cells. These findings implicate GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2α in a negative feedback loop that inhibits stress-induced gene expression, and that might promote recovery from translational inhibition in the unfolded protein response.
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影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Zhang, YH;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Novoa, I;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
64.5
作者：
DEVER, TE;FENG, L;HINNEBUSCH, AG
通讯作者：
HINNEBUSCH, AG
影响因子：
4.1
作者：
Fawcett, TW;Martindale, JL;Holbrook, NJ
通讯作者：
Holbrook, NJ
DOI：
10.1073/pnas.91.12.5247
发表时间：
1994-06-07
影响因子：
11.1
作者：
CHOU, J;ROIZMAN, B
通讯作者：
ROIZMAN, B