Accelerating inhibitor discovery for deubiquitinating enzymes.
Accelerating inhibitor discovery for deubiquitinating enzymes.
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DOI：
10.1038/s41467-023-36246-0
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发表时间：
2023-02-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Buhrlage, Sara J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chan, Wai Cheung;Liu, Xiaoxi;Magin, Robert S.;Girardi, Nicholas M.;Ficarro, Scott B.;Hu, Wanyi;Guzman, Maria Tarazona I.;Starnbach, Cara A.;Felix, Alejandra;Adelmant, Guillaume;Varca, Anthony C.;Hu, Bin;Bratt, Ariana S.;DaSilva, Ethan;Schauer, Nathan J.;Jaen Maisonet, Isabella;Dolen, Emma K.;Ayala, Anthony X.;Marto, Jarrod A.;Buhrlage, Sara J.
去泛素化酶 (DUB) 是一类新兴的药物靶点，由约 100 种蛋白酶组成，可将泛素从蛋白质底物上裂解下来，从而调节许多细胞过程。缺乏选择性化学探针阻碍了对这一重要基因家族的药理学研究。 DUB 通过无数的相互作用与它们的同源配体结合。我们利用这种结构复杂性，为以 DUB 为重点的共价库定制化学多样化策略。将我们的文库与基于活性的蛋白质分析配对作为高密度初级筛选，我们识别出针对跨越四个亚家族的 23 个内源 DUB 的选择性命中。对氮杂环丁烷命中的优化产生了一种针对正在研究的 DUB VCPIP1 的探针，具有纳摩尔效力和家族内选择性。我们成功地从一个适度但专门构建的文库中识别出良好的化学起点以及跨基因家族的结构-活性关系，这对当前强调超高通量体外或虚拟筛选以应对不断扩大的化学空间范围的范例提出了挑战。去泛素酶 (DUB) 是关键的信号传导酶，其中许多缺乏选择性抑制剂。陈等人。将专注于 DUB 的共价文库与基于质谱活性的蛋白质分析配对，从而选择性命中 23 种内源性 DUB 和具有纳摩尔效力的一流 VCPIP1 探针。
Deubiquitinating enzymes (DUBs) are an emerging drug target class of ~100 proteases that cleave ubiquitin from protein substrates to regulate many cellular processes. A lack of selective chemical probes impedes pharmacologic interrogation of this important gene family. DUBs engage their cognate ligands through a myriad of interactions. We embrace this structural complexity to tailor a chemical diversification strategy for a DUB-focused covalent library. Pairing our library with activity-based protein profiling as a high-density primary screen, we identify selective hits against 23 endogenous DUBs spanning four subfamilies. Optimization of an azetidine hit yields a probe for the understudied DUB VCPIP1 with nanomolar potency and in-family selectivity. Our success in identifying good chemical starting points as well as structure-activity relationships across the gene family from a modest but purpose-build library challenges current paradigms that emphasize ultrahigh throughput in vitro or virtual screens against an ever-increasing scope of chemical space. Deubiquitinases (DUBs) are key signaling enzymes, many of which lack selective inhibitors. Chan et al. pair a DUB-focused covalent library to mass spectrometry activity-based protein profiling, leading to selective hits against 23 endogenous DUBs and a first-in-class VCPIP1 probe with nanomolar potency.
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DOI：
10.1038/nrd.2017.152
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Harrigan JA;Jacq X;Martin NM;Jackson SP
通讯作者：
Jackson SP
DOI：
10.1083/jcb.20200421102102021c
发表时间：
2021-03-01
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Clancy A;Heride C;Pinto-Fernández A;Elcocks H;Kallinos A;Kayser-Bricker KJ;Wang W;Smith V;Davis S;Fessler S;McKinnon C;Katz M;Hammonds T;Jones NP;O'Connell J;Follows B;Mischke S;Caravella JA;Ioannidis S;Dinsmore C;Kim S;Behrens A;Komander D;Kessler BM;Urbé S;Clague MJ
通讯作者：
Clague MJ
影响因子：
2.7
作者：
Kluge, Arthur F.;Lagu, Bharat R.;Thompson, James E.
通讯作者：
Thompson, James E.
DOI：
10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x
发表时间：
1995-01-01
影响因子：
5.8
作者：
BENJAMINI, Y;HOCHBERG, Y
通讯作者：
HOCHBERG, Y
影响因子：
7.7
作者：
Doherty LM;Mills CE;Boswell SA;Liu X;Hoyt CT;Gyori B;Buhrlage SJ;Sorger PK
通讯作者：
Sorger PK