Loss of the chromatin regulator MRG15 limits neural stem/progenitor cell proliferation via increased expression of the p21 Cdk inhibitor.
Loss of the chromatin regulator MRG15 limits neural stem/progenitor cell proliferation via increased expression of the p21 Cdk inhibitor.
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DOI：
10.1016/j.scr.2011.04.002
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发表时间：
2011-07
影响因子：
1.2
通讯作者：
Tominaga, Kaoru
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Meizhen;Pereira-Smith, Olivia M.;Tominaga, Kaoru
染色质调控对于转录调控、DNA 复制和 DNA 损伤修复等许多生物过程至关重要。我们发现它对于神经干/祖细胞（NSC）功能和神经发生也很重要。在这里，我们证明细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 的表达在 Mrg15 缺陷的 NSC 中特异性上调。 p21 shRNA 敲低 p21 表达导致细胞增殖恢复。这表明 p21 直接参与 Mrg15 缺陷 NSC 中观察到的生长缺陷。激活的 p53 在 Mrg15 缺陷的 NSC 中积累，这很可能是细胞中 p21 表达上调的原因。我们观察到 p53 shRNA 表达后，Mrg15 空培养物中 p53 和 p21 水平降低，BrdU 阳性细胞百分比随之增加。 γH2AX 和 53BP1 免疫染色表明，在正常生长条件下，Mrg15 缺陷型 NSC 培养物亚群中可检测到 DNA 损伤灶，并且大多数 p21 阳性细胞的 53BP1 灶也呈阳性。此外，Mrg15 缺陷的 NSC 在电离辐射后的 DNA 损伤反应中表现出严重缺陷。我们的观察强调了染色质调节和 DNA 损伤反应在 NSC 功能和维护中的重要性。
Chromatin regulation is crucial for many biological processes such as transcriptional regulation, DNA replication, and DNA damage repair. We have found it is also important for neural stem/progenitor cell (NSC) function and neurogenesis. Here, we demonstrate that expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 is specifically up-regulated in Mrg15 deficient NSCs. Knockdown of p21 expression by p21 shRNA results in restoration of cell proliferation. This indicates that p21 is directly involved in the growth defects observed in Mrg15 deficient NSCs. Activated p53 accumulates in Mrg15 deficient NSCs and this most likely accounts for the up-regulation of p21 expression in the cells. We observed decreased p53 and p21 levels and a concomitant increase in the percentage of BrdU positive cells in Mrg15 null cultures following expression of p53 shRNA. DNA damage foci, as indicated by immunostaining for γH2AX and 53BP1, are detectable in a sub-population of Mrg15 deficient NSC cultures under normal growing conditions and the majority of p21-positive cells are also positive for 53BP1 foci. Furthermore, Mrg15 deficient NSCs exhibit severe defects in DNA damage response following ionizing radiation. Our observations highlight the importance of chromatin regulation and DNA damage response in NSC function and maintenance.
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