Melanocytic nevus-like hyperplasia and melanoma in transgenic BRAFV600E mice.
Melanocytic nevus-like hyperplasia and melanoma in transgenic BRAFV600E mice.
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DOI：
10.1038/onc.2009.95
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发表时间：
2009-06-11
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Haluska, F. G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goel, V. K.;Ibrahim, N.;Jiang, G.;Singhal, M.;Fee, S.;Flotte, T.;Westmoreland, S.;Haluska, F. S.;Hinds, P. W.;Haluska, F. G.
BRAF是一种细胞癌基因，是ras介导的信号传导的效应因子，在约60%的黑色素瘤中被突变激活。大多数这些突变包括一个V600E取代导致组成激酶激活。突变BRAF因此代表了黑色素瘤的重要治疗靶点。为了在黑色素瘤中建立突变BRAF功能的临床前模型，我们培育了一只靶向黑色素细胞表达BRAF V600E的小鼠。我们发现，在这些转基因小鼠中，出现了广泛的良性黑色素细胞增生，具有痣的组织学特征，并伴有衰老的生化证据。黑色素细胞增生发展为显性黑色素瘤，其发病率依赖于BRAF表达水平。黑色素瘤显示CDKN2A缺失，CDKN2A位点的遗传破坏极大地促进了黑色素瘤的形成，这与人类黑色素瘤研究表明的BRAF激活和CDKN2A缺失之间的协作一致。黑色素瘤的发展还涉及Mapk和Akt信号通路的激活和衰老的丧失，这些发现忠实地概括了在人类黑色素瘤中看到的结果。因此，这种突变BRAF诱导的黑色素瘤形成的小鼠模型为识别与BRAF合作的进一步遗传改变提供了重要工具，并且可能有助于增强对BRAF靶向治疗黑色素瘤的易感性。
BRAF, a cellular oncogene and effector of RAS-mediated signaling, is activated by mutation in ~60% of melano-mas. Most of these mutations consist of a V600E substitution resulting in constitutive kinase activation. Mutant BRAF thus represents an important therapeutic target in melanoma. In an effort to produce a pre-clinical model of mutant BRAF function in melanoma, we have generated a mouse expressing BRAF V600E targeted to melanocytes. We show that in these transgenic mice, widespread benign melanocytic hyperplasia with histolo-gical features of nevi occurs, with biochemical evidence of senescence. Melanocytic hyperplasia progresses to overt melanoma with an incidence dependent on BRAF expression levels. Melanomas show CDKN2A loss, and genetic disruption of the CDKN2A locus greatly enhances melanoma formation, consistent with collaboration between BRAF activation and CDKN2A loss suggested from studies of human melanoma. The development of melanoma also involves activation of the Mapk and Akt signaling pathways and loss of senescence, findings that faithfully recapitulate those seen in human melanomas. This murine model of mutant BRAF-induced melanoma formation thus provides an important tool for identifying further genetic alterations that cooperates with BRAF and that may be useful in enhancing susceptibility to BRAF-targeted therapeutics in melanoma.
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影响因子：
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发表时间：
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