Mechanism of inhibition of Mycobacterium tuberculosis antigen 85 by ebselen.
Mechanism of inhibition of Mycobacterium tuberculosis antigen 85 by ebselen.
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DOI：
10.1038/ncomms3748
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ronning, Donald R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Favrot, Lorenza;Grzegorzewicz, Anna E.;Lajiness, Daniel H.;Marvin, Rachel K.;Boucau, Julie;Isailovic, Dragan;Jackson, Mary;Ronning, Donald R.
耐药结核病的日益流行突出表明，需要确定新的抗结核药物，可以治疗这些感染。抗原85（Ag85）复合物已成为一个有趣的分枝杆菌药物靶标，由于其在合成分枝杆菌外膜的内外小叶的主要成分中的核心作用。在这里，我们确定ebselen作为结核分枝杆菌Ag85复合物的有效抑制剂。质谱数据显示，依布硒啉共价结合到位于Ag85C活性位点附近的半胱氨酸残基（C209）。在依布硒啉存在下Ag85C的晶体结构表明，C209修饰重构了活性位点，从而破坏了活性位点内对酶活性至关重要的氢键网络。C209突变显示酶活性显著降低。这些数据表明，使用这种作用机制的化合物将强烈抑制Ag85复合物，并使耐药性的选择最小化。
The increasing prevalence of drug-resistant tuberculosis highlights the need for identifying new antitubercular drugs that can treat these infections. The antigen 85 (Ag85) complex has emerged as an intriguing mycobacterial drug target due to its central role in synthesizing major components of the inner and outer leaflets of the mycobacterial outer membrane. Here we identify ebselen as a potent inhibitor of the Mycobacterium tuberculosis Ag85 complex. Mass spectrometry data show that ebselen binds covalently to a cysteine residue (C209) located near the Ag85C active site. The crystal structure of Ag85C in the presence of ebselen shows that C209 modification restructures the active site, thereby disrupting the hydrogen-bonded network within the active site that is essential for enzymatic activity. C209 mutations display marked decreases in enzymatic activity. These data suggest that compounds using this mechanism of action will strongly inhibit the Ag85 complex and minimize the selection of drug resistance.
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影响因子：
2.2
作者：
Elamin, Ayssar A.;Stehr, Matthias;Singh, Mahavir
通讯作者：
Singh, Mahavir
DOI：
10.1107/s0907444901000646
发表时间：
2001-04-01
影响因子：
2.2
作者：
Leiros, HKS;McSweeney, SM;Smalås, AO
通讯作者：
Smalås, AO
影响因子：
14.8
作者：
Backus, Keriann M.;Boshoff, Helena L.;Barry, Conor S.;Boutureira, Omar;Patel, Mitul K.;D'Hooge, Francois;Lee, Seung Seo;Via, Laura E.;Tahlan, Kapil;Barry, Clifton E., III;Davis, Benjamin G.
通讯作者：
Davis, Benjamin G.
DOI：
10.1107/s0907444999016261
发表时间：
2000-03-01
影响因子：
2.2
作者：
Burmeister, WP
通讯作者：
Burmeister, WP
影响因子：
3.1
作者：
Armitige, LY;Jagannath, C;Norris, SJ
通讯作者：
Norris, SJ