Development of a highly selective c-Src kinase inhibitor.
Development of a highly selective c-Src kinase inhibitor.
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DOI：
10.1021/cb300172e
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发表时间：
2012-08-17
影响因子：
4
通讯作者：
Soellner, Matthew B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brandvold, Kristoffer R.;Steffey, Michael E.;Fox, Christel C.;Soellner, Matthew B.
在生物学研究中产生高选择性探针来询问蛋白激酶功能仍然是一个挑战，需要新的策略。在这里，我们描述了第一种高选择性和细胞渗透性的c-Src抑制剂的发展，c-Src是癌症中的关键信号激酶。我们的策略包括通过附加与c-Src的磷酸盐结合环相互作用的功能来扩展传统抑制剂的设计。使用我们的选择性抑制剂，我们证明选择性抑制在减缓癌细胞生长方面明显比泛激酶抑制更有效。我们还表明，c-Abl激酶的抑制，大多数c-Src抑制剂的脱靶，促进致癌细胞的生长。
Generating highly selective probes to interrogate protein kinase function in biological studies remains a challenge and new strategies are required. Herein, we describe the development of the first highly selective and cell permeable inhibitor of c-Src, a key signaling kinase in cancer. Our strategy involves extension of traditional inhibitor design by appending functionality proposed to interact with the phosphate-binding loop of c-Src. Using our selective inhibitor, we demonstrate that selective inhibition is significantly more efficacious than pan-kinase inhibition in slowing the growth of cancer cells. We also show that inhibition of c-Abl kinase, an off-target of most c-Src inhibitors, promotes oncogenic cell growth.
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