Re-directing an alkylating agent to mitochondria alters drug target and cell death mechanism.
Re-directing an alkylating agent to mitochondria alters drug target and cell death mechanism.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0060253
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Kelley SO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mourtada R;Fonseca SB;Wisnovsky SP;Pereira MP;Wang X;Hurren R;Parfitt J;Larsen L;Smith RA;Murphy MP;Schimmer AD;Kelley SO
我们已经成功地提供了一个反应性烷化剂，苯丁酸氮芥（Cbl），哺乳动物细胞的线粒体。在这里，我们的特点，细胞死亡的机制，在体外，并评估其疗效的白血病异种移植小鼠模型中的苯丁酸氮芥（MT-Cbl）。使用ρ °细胞模型，我们表明mt-Cbl毒性不依赖于线粒体DNA损伤。我们还说明，重新靶向Cbl线粒体的结果在细胞死亡机制从凋亡到坏死的转变，这种行为是一个普遍的特点，靶向Cbl的大肠杆菌。尽管细胞死亡机制发生了变化，但我们表明mt-Cbl在体内仍然有效，并且与母体药物相比具有改善的药代动力学特征。这些发现表明，线粒体改道改变了Cbl的作用位点，也大大改变了细胞死亡机制，而不影响体内功效。因此，线粒体递送允许利用Cbl作为具有有希望的治疗潜力的混杂线粒体蛋白抑制剂。
We have successfully delivered a reactive alkylating agent, chlorambucil (Cbl), to the mitochondria of mammalian cells. Here, we characterize the mechanism of cell death for mitochondria-targeted chlorambucil (mt-Cbl) in vitro and assess its efficacy in a xenograft mouse model of leukemia. Using a ρ° cell model, we show that mt-Cbl toxicity is not dependent on mitochondrial DNA damage. We also illustrate that re-targeting Cbl to mitochondria results in a shift in the cell death mechanism from apoptosis to necrosis, and that this behavior is a general feature of mitochondria-targeted Cbl. Despite the change in cell death mechanisms, we show that mt-Cbl is still effective in vivo and has an improved pharmacokinetic profile compared to the parent drug. These findings illustrate that mitochondrial rerouting changes the site of action of Cbl and also alters the cell death mechanism drastically without compromising in vivo efficacy. Thus, mitochondrial delivery allows the exploitation of Cbl as a promiscuous mitochondrial protein inhibitor with promising therapeutic potential.
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影响因子：
4.1
作者：
BROOKES, P;LAWLEY, PD
通讯作者：
LAWLEY, PD
影响因子：
--
作者：
Fonseca, Sonali B.;Pereira, Mark P.;Kelley, Shana O.
通讯作者：
Kelley, Shana O.
影响因子：
11.4
作者：
King, D;Pringle, JH;Cohen, GM
通讯作者：
Cohen, GM
影响因子：
158.5
作者：
Rai, KR;Peterson, BL;Schiffer, CA
通讯作者：
Schiffer, CA
DOI：
10.1093/jnci/djj441
发表时间：
2006-11-15
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
Bix, Gregory;Castello, Remedios;Iozzo, Renato V.
通讯作者：
Iozzo, Renato V.