Drugging the lncRNA MALAT1 via LNA gapmeR ASO inhibits gene expression of proteasome subunits and triggers anti-multiple myeloma activity.
Drugging the lncRNA MALAT1 via LNA gapmeR ASO inhibits gene expression of proteasome subunits and triggers anti-multiple myeloma activity.
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通过LNA Gapmer ASO吸毒LNCRNA MALAT1抑制蛋白酶体亚基的基因表达，并触发抗多膜骨髓瘤活性。
DOI：
10.1038/s41375-018-0067-3
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发表时间：
2018-09
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Tassone P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Amodio N;Stamato MA;Juli G;Morelli E;Fulciniti M;Manzoni M;Taiana E;Agnelli L;Cantafio MEG;Romeo E;Raimondi L;Caracciolo D;Zuccalà V;Rossi M;Neri A;Munshi NC;Tagliaferri P;Tassone P
长链非编码rna （lncRNAs）在多发性骨髓瘤（MM）中的生物学作用和治疗潜力仍有待研究。在此，我们研究了致癌性lncRNA MALAT1在MM中的功能意义和可药物性。在人MM的小鼠异种移植模型中，通过新型LNA-gapmeR反义寡核苷酸靶向MALAT1，在体外和体内均可拮抗MM细胞增殖并引发凋亡。值得注意的是，MALAT1的拮抗下调了蛋白酶体亚基基因NRF1和NRF2的两个主要转录激活因子，并导致胰蛋白酶减少。凝乳胰蛋白酶和半胱天冬酶样蛋白酶体的活性和多泛素化蛋白的积累。MALAT1靶向后NRF1和NRF2的减少是由于其负调节因子KEAP1的转录激活，导致抗氧化基因表达减少，ROS水平升高。NRF1反过来促进MALAT1的表达，从而建立一个正反馈循环。我们的研究结果证明了MALAT1在蛋白酶体机制调节中的关键作用，并提供了其靶向治疗MM的新强大选择的概念证明。
The biological role and therapeutic potential of long non-coding RNAs (lncRNAs) in multiple myeloma (MM) are still to be investigated. Here, we studied the functional significance and the druggability of the oncogenic lncRNA MALAT1 in MM. Targeting MALAT1 by novel LNA-gapmeR antisense oligonucleotide antagonized MM cell proliferation and triggered apoptosis both in vitro and in vivo in a murine xenograft model of human MM. Of note, antagonism of MALAT1 downmodulated the two major transcriptional activators of proteasome subunit genes, namely NRF1 and NRF2, and resulted in reduced trypsin, chymotrypsin and caspase-like proteasome activities and in accumulation of polyubiquitinated proteins. NRF1 and NRF2 decrease upon MALAT1 targeting was due to transcriptional activation of their negative regulator KEAP1, and resulted in reduced expression of anti-oxidant genes and increased ROS levels. In turn, NRF1 promoted MALAT1 expression thus establishing a positive feedback loop. Our findings demonstrate a crucial role of MALAT1 in the regulation of the proteasome machinery, and provide proof-of-concept that its targeting is a novel powerful option for the treatment of MM.
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Orlowski, Robert Z.
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DOI：
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发表时间：
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--
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Chan JY
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通讯作者：
Tassone, Pierfrancesco