ADP-Ribosylation Regulates the Signaling Function of IFN-γ.
ADP-Ribosylation Regulates the Signaling Function of IFN-γ.
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DOI：
10.3389/fimmu.2021.642545
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发表时间：
2021
影响因子：
7.3
通讯作者：
Koch-Nolte F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Menzel S;Koudelka T;Rissiek B;Haag F;Meyer-Schwesinger C;Tholey A;Koch-Nolte F
鼠T细胞在细胞表面表达GPI锚定的ADP-核糖基转移酶2.2（ARTC2.2）。响应于T细胞活化或细胞外NAD+或ATP介导的P2 X7离子通道门控，ARTC2.2作为可溶性酶从细胞表面脱落。脱落改变了ARTC2.2从细胞表面蛋白到分泌蛋白的靶特异性。在这里，我们证明了脱落的ARTC2.2除了其他细胞因子之外还有效地使IFN-γ ADP-核糖基化。使用质谱，我们确定精氨酸128作为ADP-核糖基化的靶位点。该残基在IFN-γ与干扰素受体1（IFNR 1）的结合中起关键作用。事实上，IFN-γ与IFNR 1的结合阻断了IFN-γ的ADP-核糖基化。此外，IFN-γ的ADP-核糖基化抑制IFN-γ诱导巨噬细胞中STAT 1磷酸化的能力以及足细胞中蛋白酶体亚基β 5 i和蛋白酶体激活剂PA 28-α的上调。我们的研究结果表明，ADP-核糖基化抑制IFN-γ的信号功能，并指出一个新的调节机制，控制IFN-γ的信号。
Murine T cells express the GPI-anchored ADP-ribosyltransferase 2.2 (ARTC2.2) on the cell surface. In response to T cell activation or extracellular NAD+ or ATP-mediated gating of the P2X7 ion channel ARTC2.2 is shed from the cell surface as a soluble enzyme. Shedding alters the target specificity of ARTC2.2 from cell surface proteins to secreted proteins. Here we demonstrate that shed ARTC2.2 potently ADP-ribosylates IFN-γ in addition to other cytokines. Using mass spectrometry, we identify arginine 128 as the target site of ADP-ribosylation. This residue has been implicated to play a key role in binding of IFN-γ to the interferon receptor 1 (IFNR1). Indeed, binding of IFN-γ to IFNR1 blocks ADP-ribosylation of IFN-γ. Moreover, ADP-ribosylation of IFN-γ inhibits the capacity of IFN-γ to induce STAT1 phosphorylation in macrophages and upregulation of the proteasomal subunit ß5i and the proteasomal activator PA28-α in podocytes. Our results show that ADP-ribosylation inhibits the signaling functions of IFN-γ and point to a new regulatory mechanism for controlling signaling by IFN-γ.
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