Viral infection of cells within the tumor microenvironment mediates antitumor immunotherapy via selective TBK1-IRF3 signaling.
Viral infection of cells within the tumor microenvironment mediates antitumor immunotherapy via selective TBK1-IRF3 signaling.
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肿瘤微环境内细胞的病毒感染通过选择性的TBK1-IRF3信号介导抗肿瘤免疫治疗。
DOI：
10.1038/s41467-021-22088-1
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发表时间：
2021-03-25
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gromeier M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brown MC;Mosaheb MM;Mohme M;McKay ZP;Holl EK;Kastan JP;Yang Y;Beasley GM;Hwang ES;Ashley DM;Bigner DD;Nair SK;Gromeier M
激活肿瘤内天然免疫可增强肿瘤免疫监视。病毒疗法被提出来实现肿瘤细胞杀伤，同时间接激活先天免疫。在这里，我们报告说，重组脊髓灰质炎病毒治疗主要介导的抗肿瘤免疫治疗通过直接感染的非恶性肿瘤微环境（TME）细胞，独立于恶性细胞裂解。相对于其他先天性免疫激动剂，病毒疗法引起选择性的TBK 1-IRF 3驱动的先天性炎症，其与持续的I/III型干扰素（IFN）释放相关。尽管引发了等效的抗肿瘤T细胞数量，但MDA 5协调的TBK 1-IRF 3信号传导，而不是NFκ B极化的TLR激活，最终导致多功能和Th 1分化的抗肿瘤T细胞表型。重组I型IFN增加肿瘤定位的T细胞功能，但在没有伴随的模式识别受体（PRR）信号传导的情况下不介导持久的抗肿瘤免疫疗法。因此，TME中病毒诱导的MDA 5-TBK 1-IRF 3信号传导提供了引发功能性抗肿瘤T细胞免疫的PRR-情境化IFN应答。TBK 1-IRF 3固有信号转导刺激肿瘤浸润性T细胞的最终功能和分化。天然瘤内免疫可能在增强溶瘤肿瘤免疫治疗中起重要作用。在这里，作者表明，重组脊髓灰质炎病毒通过TBK-IRF 3信号增强肿瘤浸润T细胞活性和多细胞因子功能。
Activating intra-tumor innate immunity might enhance tumor immune surveillance. Virotherapy is proposed to achieve tumor cell killing, while indirectly activating innate immunity. Here, we report that recombinant poliovirus therapy primarily mediates antitumor immunotherapy via direct infection of non-malignant tumor microenvironment (TME) cells, independent of malignant cell lysis. Relative to other innate immune agonists, virotherapy provokes selective, TBK1-IRF3 driven innate inflammation that is associated with sustained type-I/III interferon (IFN) release. Despite priming equivalent antitumor T cell quantities, MDA5-orchestrated TBK1-IRF3 signaling, but not NFκB-polarized TLR activation, culminates in polyfunctional and Th1-differentiated antitumor T cell phenotypes. Recombinant type-I IFN increases tumor-localized T cell function, but does not mediate durable antitumor immunotherapy without concomitant pattern recognition receptor (PRR) signaling. Thus, virus-induced MDA5-TBK1-IRF3 signaling in the TME provides PRR-contextualized IFN responses that elicit functional antitumor T cell immunity. TBK1-IRF3 innate signal transduction stimulates eventual function and differentiation of tumor-infiltrating T cells. Innate intratumoral immunity might be important in enhancing oncolytic tumor immunotherapy. Here, the authors show that recombinant poliovirus signalling through TBK-IRF3 enhances tumor-infiltrating T cell activity and multi-cytokine function.
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影响因子：
17.1
作者：
Brown MC;Holl EK;Boczkowski D;Dobrikova E;Mosaheb M;Chandramohan V;Bigner DD;Gromeier M;Nair SK
通讯作者：
Nair SK
影响因子：
8.8
作者：
Corrales L;Glickman LH;McWhirter SM;Kanne DB;Sivick KE;Katibah GE;Woo SR;Lemmens E;Banda T;Leong JJ;Metchette K;Dubensky TW Jr;Gajewski TF
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Gajewski TF
影响因子：
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作者：
Dunn, GP;Bruce, AT;Schreiber, RD
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Schreiber, RD
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作者：
Alexopoulou, L;Holt, AC;Flavell, RA
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Flavell, RA
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作者：
Lang, Frederick F.;Conrad, Charles;Fueyo, Juan
通讯作者：
Fueyo, Juan