Ligand and Target Discovery by Fragment-Based Screening in Human Cells.
Ligand and Target Discovery by Fragment-Based Screening in Human Cells.
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DOI：
10.1016/j.cell.2016.12.029
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发表时间：
2017-01-26
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parker CG;Galmozzi A;Wang Y;Correia BE;Sasaki K;Joslyn CM;Kim AS;Cavallaro CL;Lawrence RM;Johnson SR;Narvaiza I;Saez E;Cravatt BF
小分子库的合成和筛选的进展加速了用于研究生物过程的化学探针的发现。尽管如此，只有一小部分人类蛋白质组具有化学配体。在这里，我们描述了一个平台，将基于片段的配体发现与定量化学蛋白质组学结合起来，直接在人类细胞中绘制数千种可逆的小分子-蛋白质相互作用，其中许多可以通过位点特异性确定。我们表明，片段命中可以提前提供选择性配体，影响迄今缺乏化学探针的蛋白质的活性。我们进一步结合联合收割机片段为基础的化学蛋白质组学与表型筛选，以确定小分子，促进脂肪细胞分化，通过从事差的特点膜蛋白PGRMC 2。因此，在人类细胞中基于片段的筛选提供了广泛的蛋白质组范围内的蛋白质配体性图谱，并促进了生物活性小分子及其分子靶点的协同发现。
Advances in the synthesis and screening of small-molecule libraries have accelerated the discovery of chemical probes for studying biological processes. Still, only a small fraction of the human proteome has chemical ligands. Here, we describe a platform that marries fragment-based ligand discovery with quantitative chemical proteomics to map thousands of reversible small molecule-protein interactions directly in human cells, many of which can be site-specifically determined. We show that fragment hits can be advanced to furnish selective ligands that affect the activity of proteins heretofore lacking chemical probes. We further combine fragment-based chemical proteomics with phenotypic screening to identify small molecules that promote adipocyte differentiation by engaging the poorly characterized membrane protein PGRMC2. Fragment-based screening in human cells thus provides an extensive proteome-wide map of protein ligandability and facilitates the coordinated discovery of bioactive small molecules and their molecular targets.
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Suematsu M