Focal accumulation of aromaticity at the CDRH3 loop mitigates 4E10 polyreactivity without altering its HIV neutralization profile.
Focal accumulation of aromaticity at the CDRH3 loop mitigates 4E10 polyreactivity without altering its HIV neutralization profile.
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在CDRH3环上的芳香族性局灶性积累可减轻4E10的多反应性，而不会改变其HIV中和谱。
DOI：
10.1016/j.isci.2021.102987
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发表时间：
2021-09-24
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Nieva JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rujas E;Leaman DP;Insausti S;Carravilla P;García-Porras M;Largo E;Morillo I;Sánchez-Eugenia R;Zhang L;Cui H;Iloro I;Elortza F;Julien JP;Eggeling C;Zwick MB;Caaveiro JMM;Nieva JL
针对 HIV-1 的广泛中和抗体 (bnAb) 通常与自身反应性/多反应性的存在相关，这一特性可能限制其作为治疗剂的使用。 bnAb 4E10 靶向 HIV-1 的保守膜近端外部区域 (MPER)，在全球流行的 HIV-1 毒株中表现出几乎泛中和活性，但表现出与脂质膜的非特异性脱靶相互作用。重链第三个互补决定区 (CDRH3) 环的疏水性顶端对于病毒中和至关重要，它是造成这种有害影响的关键因素。在这里，我们通过化学修饰将 4E10 CDRH3 顶端的芳香族/疏水性残基替换为单个芳香族分子，以生成保留 4E10 中和效力和广度但自身反应性降低的变体。总的来说，我们的研究表明，通过化学修饰局部积累芳香性提供了一条改善抗 HIV-1 MPER bnAb 的 CDRH3 引发的不利影响的途径。采用芳香族接枝来改善 HIV 抗体 4E10 的功能 对 CDRH3 环进行工程化，不仅降低了其多反应性，而且还提高了其效力 位点特异性化学修饰挽救了工程化抗体的活性 总的来说，该程序减轻了 MPER 抗体的多反应性病毒学
Broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against HIV-1 are frequently associated with the presence of autoreactivity/polyreactivity, a property that can limit their use as therapeutic agents. The bnAb 4E10, targeting the conserved Membrane proximal external region (MPER) of HIV-1, displays almost pan-neutralizing activity across globally circulating HIV-1 strains but exhibits nonspecific off-target interactions with lipid membranes. The hydrophobic apex of the third complementarity-determining region of the heavy chain (CDRH3) loop, which is essential for viral neutralization, critically contributes to this detrimental effect. Here, we have replaced the aromatic/hydrophobic residues from the apex of the CDRH3 of 4E10 with a single aromatic molecule through chemical modification to generate a variant that preserves the neutralization potency and breadth of 4E10 but with reduced autoreactivity. Collectively, our study suggests that the localized accumulation of aromaticity by chemical modification provides a pathway to ameliorate the adverse effects triggered by the CDRH3 of anti-HIV-1 MPER bnAbs. Aromatic grafting is employed to improve functionality of the HIV antibody 4E10 Engineering the CDRH3 loop slashes its polyreactivity profile but also its potency Site-specific chemical modification rescues the activity of the engineered antibody Collectively, this procedure mitigates the polyreactivity of an MPER antibody Immunology; Virology
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
影响因子：
64.8
作者：
Huang J;Ofek G;Laub L;Louder MK;Doria-Rose NA;Longo NS;Imamichi H;Bailer RT;Chakrabarti B;Sharma SK;Alam SM;Wang T;Yang Y;Zhang B;Migueles SA;Wyatt R;Haynes BF;Kwong PD;Mascola JR;Connors M
通讯作者：
Connors M
超分辨率显微镜揭示了过氧化物酶体膜蛋白的分室化。
DOI：
10.1074/jbc.m116.734038
发表时间：
2016-08-12
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Galiani S;Waithe D;Reglinski K;Cruz-Zaragoza LD;Garcia E;Clausen MP;Schliebs W;Erdmann R;Eggeling C
通讯作者：
Eggeling C
影响因子：
56.9
作者：
Haynes, BF;Fleming, J;Alam, SM
通讯作者：
Alam, SM
影响因子：
5.4
作者：
Hessell, Ann J.;Rakasz, Eva G.;Burton, Dennis R.
通讯作者：
Burton, Dennis R.