Autophagic Removal of Farnesylated Carboxy-Terminal Lamin Peptides.
Autophagic Removal of Farnesylated Carboxy-Terminal Lamin Peptides.
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DOI：
10.3390/cells7040033
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发表时间：
2018-04-23
期刊：
影响因子：
6
通讯作者：
Djabali K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu X;Djabali K
哺乳动物核纤层蛋白（前核纤层蛋白 A 型和 B 型核纤层蛋白）通过法呢基化、内切蛋白水解和羧基末端 CAAX（C，半胱氨酸；a，脂肪族氨基酸；X，任何氨基酸）基序的羧甲基化进行翻译后修饰。然而，前核纤层蛋白 A 加工成成熟核纤层蛋白 A 是一个独特的过程，因为它会产生法呢基化和羧甲基化肽。在哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者的细胞中，突变的前核纤层蛋白 A 蛋白（progerin）无法释放其异戊二烯化的羧基末端部分，因此与核膜 (NE) 永久相关，导致严重的核改变和畸形形态。为了更好地了解早老蛋白在 NE 中的异常相互作用和保留，我们分析了用一系列编码早老蛋白和前核纤层蛋白 A 羧基末端的质粒转染的 HeLa 细胞中，有或没有核定位信号 (NLS) 和功能性 CAAX 基序的 EGFP 融合蛋白的时空分布。法呢基化的羧基末端融合肽与 NE 结合，诱导异常形状的细胞核的形成。相反，未法尼基化的对应物在核质中表现出弥漫性定位，没有明显的 NE 变形。高水平的法尼基化前核纤层蛋白 A 和早老素羧基末端肽会诱导有毒蛋白质（包括几种核成分和染色质）的噬核降解。然而，SUN1（核骨架和细胞骨架连接体 (LINC) 复合物的连接体的组成部分）被排除在这些自噬 NE 突出之外。因此，核吞噬需要 NE 灵活性，如 SUN1 从延长的 NE-自噬体复合体中的离域表明的那样。
The mammalian nuclear lamina proteins—prelamin A- and B-type lamins—are post-translationally modified by farnesylation, endoproteolysis, and carboxymethylation at a carboxy-terminal CAAX (C, cysteine; a, aliphatic amino acid; X, any amino acid) motif. However, prelamin A processing into mature lamin A is a unique process because it results in the production of farnesylated and carboxymethylated peptides. In cells from patients with Hutchinson–Gilford progeria syndrome, the mutant prelamin A protein, progerin, cannot release its prenylated carboxyl-terminal moiety and therefore remains permanently associated with the nuclear envelope (NE), causing severe nuclear alterations and a dysmorphic morphology. To obtain a better understanding of the abnormal interaction and retention of progerin in the NE, we analyzed the spatiotemporal distribution of the EGFP fusion proteins with or without a nuclear localization signal (NLS) and a functional CAAX motif in HeLa cells transfected with a series of plasmids that encode the carboxy-terminal ends of progerin and prelamin A. The farnesylated carboxy-terminal fusion peptides bind to the NE and induce the formation of abnormally shaped nuclei. In contrast, the unfarnesylated counterparts exhibit a diffuse localization in the nucleoplasm, without obvious NE deformation. High levels of farnesylated prelamin A and progerin carboxy-terminal peptides induce nucleophagic degradation of the toxic protein, including several nuclear components and chromatin. However, SUN1, a constituent of the linker of nucleoskeleton and cytoskeleton (LINC) complex, is excluded from these autophagic NE protrusions. Thus, nucleophagy requires NE flexibility, as indicated by SUN1 delocalization from the elongated NE–autophagosome complex.
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Djabali K
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