Dopamine signaling negatively regulates striatal phosphorylation of Cdk5 at tyrosine 15 in mice.
Dopamine signaling negatively regulates striatal phosphorylation of Cdk5 at tyrosine 15 in mice.
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DOI：
10.3389/fncel.2013.00012
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发表时间：
2013
影响因子：
5.3
通讯作者：
Goto S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yamamura Y;Morigaki R;Kasahara J;Yokoyama H;Tanabe A;Okita S;Koizumi H;Nagahiro S;Kaji R;Goto S
纹状体功能取决于多巴胺和谷氨酸神经传递之间的活动平衡。谷氨酸输入激活细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk 5），其通过磷酸化纹状体中Thr 75处的DARPP-32（多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，32 kDa）来抑制突触后多巴胺信号传导。已知c-Abelson酪氨酸激酶（c-Abl）在Tyr 15处磷酸化Cdk 5（Tyr 15-Cdk 5），从而促进Cdk 5活性。我们在这里报告，Cdk 5与Tyr 15磷酸化（Cdk 5-pTyr 15）是丰富的小鼠纹状体，多巴胺能刺激抑制磷酸化的Tyr 15-Cdk 5通过D2类多巴胺受体。此外，在1-甲基-4-苯基-1，2，4，6-四氢吡啶（MPTP）小鼠模型中，多巴胺缺乏导致纹状体中Tyr 15-Cdk 5和Thr 75-DARPP-32的磷酸化增加，这可以通过给予L-3，4-二羟基苯丙氨酸和伊马替尼（STI-571）（一种选择性c-Abl抑制剂）来减弱。我们的研究结果表明，Cdk 5-pTyr 15与突触后多巴胺和谷氨酸信号通过c-Abl激酶活性在纹状体的功能链接。
Striatal functions depend on the activity balance between the dopamine and glutamate neurotransmissions. Glutamate inputs activate cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), which inhibits postsynaptic dopamine signaling by phosphorylating DARPP-32 (dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa) at Thr75 in the striatum. c-Abelson tyrosine kinase (c-Abl) is known to phosphorylate Cdk5 at Tyr15 (Tyr15-Cdk5) and thereby facilitates the Cdk5 activity. We here report that Cdk5 with Tyr15 phosphorylation (Cdk5-pTyr15) is enriched in the mouse striatum, where dopaminergic stimulation inhibited phosphorylation of Tyr15-Cdk5 by acting through the D2 class dopamine receptors. Moreover, in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,4,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model, dopamine deficiency caused increased phosphorylation of both Tyr15-Cdk5 and Thr75-DARPP-32 in the striatum, which could be attenuated by administration of L-3,4-dihydroxyphenylalanine and imatinib (STI-571), a selective c-Abl inhibitor. Our results suggest a functional link of Cdk5-pTyr15 with postsynaptic dopamine and glutamate signals through the c-Abl kinase activity in the striatum.
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