Inactivation of anthracyclines by serum heme proteins.
Inactivation of anthracyclines by serum heme proteins.
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血清血红素蛋白使蒽环类药物失活。
DOI：
10.1021/tx700002f
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发表时间：
2007
影响因子：
4.1
通讯作者：
Reszka,KrzysztofJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wagner,BrettA;Teesch,LynnM;Buettner,GarryR;Britigan,BradleyE;Burns,CPatrick;Reszka,KrzysztofJ
我们以前已经表明，抗癌剂阿霉素经历氧化和失活时，暴露于含髓过氧化物酶的人白血病HL-60细胞，或分离的髓过氧化物酶，在过氧化氢和亚硝酸盐的存在下。在目前的研究中，我们报告说，商业胎牛血清（FBS）单独氧化阿霉素在过氧化氢的存在下，亚硝酸盐加速这种氧化。灭活效果取决于存在的血清浓度;当省略过氧化氢或血清时，未观察到反应。基于3，3 '，5，5'-四甲基联苯胺氧化的过氧化物酶活性测定证实了几家供应商血清中存在过氧化物酶。过氧化活性包含在>10000 MW级分中。我们还发现，血红蛋白，一种可能存在于商业FBS中的血红素蛋白，能够在过氧化氢存在下氧化阿霉素，亚硝酸盐进一步刺激反应。与完整的阿霉素相反，血清+过氧化氢+亚硝酸盐处理的药物似乎对PC 3人前列腺癌细胞无毒。总之，本研究表明，血清中存在的（假）过氧化物酶催化过氧化氢氧化多柔比星，这减少了蒽环类药物的杀肿瘤活性，至少在体外环境中。最后，本研究还指出，添加H2 O2到培养基中含有FBS将刺激过氧化物酶型反应，这可能会影响所研究的化合物的细胞毒性特性。
We have previously shown that the anticancer agent doxorubicin undergoes oxidation and inactivation when exposed to myeloperoxidase-containing human leukemia HL-60 cells, or to isolated myeloperoxidase, in the presence of hydrogen peroxide and nitrite. In the current study we report that commercial fetal bovine serum (FBS) alone oxidizes doxorubicin in the presence of hydrogen peroxide and that nitrite accelerates this oxidation. The efficacy of inactivation was dependent on the concentration of serum present; no reaction was observed when hydrogen peroxide or serum was omitted. Peroxidase activity assays, based on oxidation of 3,3‘,5,5‘-tetramethylbenzidine, confirmed the presence of a peroxidase in the sera from several suppliers. The peroxidative activity was contained in the >10000 MW fraction. We also found that hemoglobin, a heme protein likely to be present in commercial FBS, is capable of oxidizing doxorubicin in the presence of hydrogen peroxide and that nitrite further stimulates the reaction. In contrast to intact doxorubicin, the serum + hydrogen peroxide + nitrite treated drug appeared to be nontoxic for PC3 human prostate cancer cells. Together, this study shows that (pseudo)peroxidases present in sera catalyze oxidation of doxorubicin by hydrogen peroxide and that this diminishes the tumoricidal activity of the anthracycline, at least in in vitro settings. Finally, this study also points out that addition of H2O2to media containing FBS will stimulate peroxidase-type of reactions, which may affect cytotoxic properties of studied compounds.
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Britigan,BE
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--
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Crystal B. Evig;E. Kelley;C. Weydert;Y. Chu;G. Buettner;C. Burns
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