Autophagy regulates rRNA synthesis.
Autophagy regulates rRNA synthesis.
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10.1080/19491034.2022.2114661
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发表时间：
2022-12
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自噬已成为细胞代谢的关键调节因子。最近，我们已经证明自噬通过调节核糖体RNA （rRNA）的合成参与RNA代谢。我们发现自噬缺陷细胞显示出更高的47S前体rRNA水平，这是由SQSTM1/p62 （sequestosome 1）的积累引起的，而不是其他自噬受体。机制上，SQSTM1的积累增强了MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) complex 1 （MTORC1）信号的激活，促进了RNA聚合酶I预起始复合物在核糖体DNA （rDNA）启动子区域的组装，并导致rDNA转录的激活。最后，我们发现，在自噬缺陷细胞中，SQSTM1的积累与蛋白质合成、细胞生长和细胞增殖的增加有关。综上所述，我们的研究结果揭示了自噬和自噬受体SQSTM1在rRNA合成中的调节作用，并可能为自噬相关人类疾病中过度激活的rDNA转录提供新机制。缩写：5-呋喃：5-氟吡啶；LAP: MAP1LC3/ lc3相关吞噬作用；MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3；MTOR：雷帕霉素激酶的机制靶点PIC：预起爆配合物；POLR1: RNA聚合酶I；POLR1A: RNA聚合酶I亚基A；rDNA：核糖体DNA；rn3: rn3同源物，RNA聚合酶I转录因子；rRNA：核糖体RNA；SQSTM1/p62: sequestosome 1；TP53INP2：肿瘤蛋白p53诱导核蛋白2；UBTF：上游结合转录因子。
Autophagy has emerged as a key regulator of cell metabolism. Recently, we have demonstrated that autophagy is involved in RNA metabolism by regulating ribosomal RNA (rRNA) synthesis. We found that autophagy-deficient cells display much higher 47S precursor rRNA level, which is caused by the accumulation of SQSTM1/p62 (sequestosome 1) but not other autophagy receptors. Mechanistically, SQSTM1 accumulation potentiates the activation of MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) complex 1 (MTORC1) signaling, which facilitates the assembly of RNA polymerase I pre-initiation complex at ribosomal DNA (rDNA) promoter regions and leads to the activation of rDNA transcription. Finally, we showed that SQSTM1 accumulation is responsible for the increase in protein synthesis, cell growth and cell proliferation in autophagy-deficient cells. Taken together, our findings reveal a regulatory role of autophagy and autophagy receptor SQSTM1 in rRNA synthesis and may provide novel mechanisms for the hyperactivated rDNA transcription in autophagy-related human diseases. Abbreviations: 5-FUrd: 5-fluorouridine; LAP: MAP1LC3/LC3-associated phagocytosis; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MTOR: mechanistic target of rapamycin kinase; PIC: pre-initiation complex; POLR1: RNA polymerase I; POLR1A: RNA polymerase I subunit A; rDNA: ribosomal DNA; RRN3: RRN3 homolog, RNA polymerase I transcription factor; rRNA: ribosomal RNA; SQSTM1/p62: sequestosome 1; TP53INP2: tumor protein p53 inducible nuclear protein 2; UBTF: upstream binding transcription factor.
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