Abeta42-induced neurodegeneration via an age-dependent autophagic-lysosomal injury in Drosophila.
Abeta42-induced neurodegeneration via an age-dependent autophagic-lysosomal injury in Drosophila.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0004201
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发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Salvaterra, Paul M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ling, Daijun;Song, Ho-Juhn;Garza, Dan;Neufeld, Thomas P.;Salvaterra, Paul M.
即使经过过去二十年的广泛研究，阿尔茨海默病（AD）中发生的广泛神经元死亡的机制仍然是个谜。淀粉样β42肽（Aβ1-42）被认为在AD的发展中发挥着致病作用。在这里，我们在果蝇神经元中表达人类 Aβ1-42 和淀粉样蛋白 40 (Aβ1-40)。 Aβ1-42（而不是 Aβ1-40）会导致自噬囊泡的广泛积累，并随着年龄的增长而变得越来越功能障碍。 Aβ1-42 诱导的溶酶体后自噬囊泡的降解功能和结构完整性受损会引发神经退行性级联反应，这种级联反应可以通过自噬激活来增强，或者通过自噬抑制来部分缓解。溶酶体后囊泡的妥协和渗漏导致细胞质酸化、膜和细胞器的额外损伤以及细胞质的侵蚀性破坏，最终导致神经元死亡。神经元自噬最初似乎发挥着促生存作用，在 Aβ1-42 表达的背景下，以年龄依赖性方式转变为促死亡作用。我们的体内观察为 Aβ1-42 和 Aβ1-40 的不同神经毒性提供了机制理解，并揭示了由年龄依赖性自噬溶酶体损伤介导的 Aβ1-42 诱导的死亡执行途径。
The mechanism of widespread neuronal death occurring in Alzheimer's disease (AD) remains enigmatic even after extensive investigation during the last two decades. Amyloid beta 42 peptide (Aβ1–42) is believed to play a causative role in the development of AD. Here we expressed human Aβ1–42 and amyloid beta 40 (Aβ1–40) in Drosophila neurons. Aβ1–42 but not Aβ1–40 causes an extensive accumulation of autophagic vesicles that become increasingly dysfunctional with age. Aβ1–42-induced impairment of the degradative function, as well as the structural integrity, of post-lysosomal autophagic vesicles triggers a neurodegenerative cascade that can be enhanced by autophagy activation or partially rescued by autophagy inhibition. Compromise and leakage from post-lysosomal vesicles result in cytosolic acidification, additional damage to membranes and organelles, and erosive destruction of cytoplasm leading to eventual neuron death. Neuronal autophagy initially appears to play a pro-survival role that changes in an age-dependent way to a pro-death role in the context of Aβ1–42 expression. Our in vivo observations provide a mechanistic understanding for the differential neurotoxicity of Aβ1–42 and Aβ1–40, and reveal an Aβ1–42-induced death execution pathway mediated by an age-dependent autophagic-lysosomal injury.
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