Structural basis of IL-23 antagonism by an Alphabody protein scaffold.
Structural basis of IL-23 antagonism by an Alphabody protein scaffold.
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DOI：
10.1038/ncomms6237
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发表时间：
2014-10-30
影响因子：
16.6
通讯作者：
Savvides, Savvas N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Desmet, Johan;Verstraete, Kenneth;Bloch, Yehudi;Lorent, Eric;Wen, Yurong;Devreese, Bart;Vandenbroucke, Karen;Loverix, Stefan;Hettmann, Thore;Deroo, Sabrina;Somers, Klaartje;Henderikx, Paula;Lasters, Ignace;Savvides, Savvas N.
蛋白质支架可以为各种生物医学和生物技术应用（包括治疗学）提供有希望的抗体替代品。在这里，我们描述的设计和开发的Alphabody，蛋白质支架具有单链反平行三螺旋卷曲螺旋折叠。我们报道了亲和力成熟的Alphabodies，其具有有利的物理化学性质，可以特异性地中和人白细胞介素（IL）-23，这是自身免疫性炎症性疾病如银屑病和多发性硬化症的关键治疗靶点。人IL-23与亲和力成熟的α抗体复合的晶体结构揭示了支架的可变螺旋间槽如何独特地靶向IL-23的p19亚基上的大表位，以充分利用分别由p19和α抗体贡献的色氨酸和酪氨酸残基的疏水和氢键结合潜力。因此，Alphabodies适用于靶向具有治疗重要性的蛋白质-蛋白质界面，并且可以通过有效的选择和亲和力成熟策略来定制以询问所需的设计和结合模式原理。 蛋白质支架可以在一系列应用中作为抗体的替代品。在这里，作者报告了Alphabody™的设计和开发，Alphabody™是一种具有单链反平行三螺旋卷曲螺旋折叠的蛋白质支架，作者使用它来开发能够以高特异性和亲和力中和人IL-23的Alphabodies。
Protein scaffolds can provide a promising alternative to antibodies for various biomedical and biotechnological applications, including therapeutics. Here we describe the design and development of the Alphabody, a protein scaffold featuring a single-chain antiparallel triple-helix coiled-coil fold. We report affinity-matured Alphabodies with favourable physicochemical properties that can specifically neutralize human interleukin (IL)-23, a pivotal therapeutic target in autoimmune inflammatory diseases such as psoriasis and multiple sclerosis. The crystal structure of human IL-23 in complex with an affinity-matured Alphabody reveals how the variable interhelical groove of the scaffold uniquely targets a large epitope on the p19 subunit of IL-23 to harness fully the hydrophobic and hydrogen-bonding potential of tryptophan and tyrosine residues contributed by p19 and the Alphabody, respectively. Thus, Alphabodies are suitable for targeting protein–protein interfaces of therapeutic importance and can be tailored to interrogate desired design and binding-mode principles via efficient selection and affinity-maturation strategies. Protein scaffolds can serve as alternatives to antibodies in a range of applications. Here, the authors report the design and development of Alphabody™, a protein scaffold featuring a single-chain antiparallel triple-helix coiled-coil fold that the authors use to develop Alphabodies that can neutralize human IL-23 with high specificity and affinity.
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影响因子：
3.7
作者：
Brinks, Vera;Jiskoot, Wim;Schellekens, Huub
通讯作者：
Schellekens, Huub
影响因子：
46.9
作者：
Benson, Jacqueline M.;Sachs, Clifford W.;Mascelli, Mary A.
通讯作者：
Mascelli, Mary A.
DOI：
10.1073/pnas.0711731105
发表时间：
2008-04-01
影响因子：
11.1
作者：
Hoyer, Wolfgang;Gronwall, Caroline;Hard, Torleif
通讯作者：
Hard, Torleif
影响因子：
56.9
作者：
Duerr, Richard H.;Taylor, Kent D.;Cho, Judy H.
通讯作者：
Cho, Judy H.
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH