Temozolomide Treatment Induces HMGB1 to Promote the Formation of Glioma Stem Cells via the TLR2/NEAT1/Wnt Pathway in Glioblastoma.
Temozolomide Treatment Induces HMGB1 to Promote the Formation of Glioma Stem Cells via the TLR2/NEAT1/Wnt Pathway in Glioblastoma.
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替莫唑胺治疗在胶质母细胞瘤中诱导 HMGB1 通过 TLR2/NEAT1/Wnt 途径促进胶质瘤干细胞的形成
DOI：
10.3389/fcell.2021.620883
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发表时间：
2021
影响因子：
5.5
通讯作者：
Liang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao XY;Zang J;Zheng MH;Zhang YF;Yue KY;Cao XL;Cao Y;Li XX;Han H;Jiang XF;Liang L
胶质瘤干细胞（GSC）的形成被认为是胶质瘤患者替莫唑胺（TMZ）耐药的主要原因之一。最近的研究表明，肿瘤微环境衍生的信号可以促进 GSC 的形成。但 TMZ 治疗后 GSC 形成的关键分子和潜在机制尚未完全确定。我们的研究表明，TMZ 治疗促进神经胶质瘤细胞 GSC 的形成； TMZ 治疗活检来源的多形性胶质母细胞瘤细胞上调 HMGB1； HMGB1 改变了神经胶质瘤细胞的 mRNA、lncRNA 和 miRNA 的基因表达谱。此外，我们的结果表明，TMZ 诱导的 HMGB1 增加了 GSC 的形成，当 HMGB1 下调时，TMZ 介导的 GSC 形成减弱。最后，我们发现 HMGB1 对神经胶质瘤细胞的作用是由 TLR2 介导的，TLR2 激活 Wnt/β-catenin 信号传导以促进 GSCs。从机制上讲，我们发现 HMGB1 上调 NEAT1，而 NEAT1 负责 Wnt/β-catenin 激活。总之，TMZ 治疗上调 HMGB1，从而通过 TLR2/NEAT1/Wnt 途径促进 GSC 的形成。阻断 HMGB1 介导的 GSC 形成可以作为预防 GBM 患者 TMZ 耐药的潜在治疗靶点。
Formation of glioma stem cells (GSCs) is considered as one of the main reasons of temozolomide (TMZ) resistance in glioma patients. Recent studies have shown that tumor microenvironment-derived signals could promote GSCs formation. But the critical molecule and underlying mechanism for GSCs formation after TMZ treatment is not entirely identified. Our study showed that TMZ treatment promoted GSCs formation by glioma cells; TMZ treatment of biopsy-derived glioblastoma multiforme cells upregulated HMGB1; HMGB1 altered gene expression profile of glioma cells with respect to mRNA, lncRNA and miRNA. Furthermore, our results showed that TMZ-induced HMGB1 increased the formation of GSCs and when HMGB1 was downregulated, TMZ-mediated GSCs formation was attenuated. Finally, we showed that the effect of HMGB1 on glioma cells was mediated by TLR2, which activated Wnt/β-catenin signaling to promote GSCs. Mechanistically, we found that HMGB1 upregulated NEAT1, which was responsible for Wnt/β-catenin activation. In conclusion, TMZ treatment upregulates HMGB1, which promotes the formation of GSCs via the TLR2/NEAT1/Wnt pathway. Blocking HMGB1-mediated GSCs formation could serve as a potential therapeutic target for preventing TMZ resistance in GBM patients.
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